『珍藏版』Nat Rev MCB | 代谢调控与细胞增殖
撰文 | 朱佳俊
责编 | 兮
细胞通过分裂增殖产生子细胞的过程必须依赖于细胞内各种物质（包括蛋白质，脂质和核酸）的新生和积累。这些大分子物质的合成主要是通过细胞代谢网络实现的，因而细胞代谢提供了细胞分裂增殖所需的物质基础。阐释细胞如何获取和利用各种营养源来协调代谢网络能使我们理解细胞分裂增殖的基本原理。 单细胞生物，比如酵母，通常能感知周围环境的营养成分，依据自身需求而直接获取营养物质。而绝大多数的多细胞生物（包括动物）体内的细胞不能自主地获取营养物质，而是只能在机体生长因子的信号转导下获取相应的养分。这样的机制确保了整个生物体能协调体内营养物质的合理分配，避免局部组织细胞过度地摄取体内通常有限的营养物质，从而也是防止癌症发生的机制之一。
2019年4月11日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心主席、美国科学院院士Craig B. Thompson教授和朱佳俊博士在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表综述文章Metabolic regulation of cell growth and proliferation，探讨了动物，尤其是人体细胞在正常的生理状态下如何受生长因子的调节而协调细胞的代谢网络支持细胞分裂增殖。这篇综述着重阐述了细胞如何获取和合成葡萄糖、氨基酸以及脂质和核苷酸，以及这些代谢机制是如何在病理状况下，比如癌症的情况下，受到相应的改变的。
一、葡萄糖摄取的调控
对于处在不断分裂增殖阶段的细胞来说，葡萄糖的摄取不仅能为细胞提供ATP能量，而更重要的是作为细胞重要的碳源用于合成脂质和非必需氨基酸等物质，从而支持细胞不断生长。如上所述，动物细胞在正常情况下对于血液中葡萄糖的摄取受到严格的控制。各类生长因子，比如胰岛素（Insulin），血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGF），是指导细胞摄取葡萄糖的主要信号。受生长因子刺激的细胞增加葡萄糖的摄取很大程度上是通过一系列激酶介导的信号来实现的，包括受体酪氨酸激酶（RTKs），以及下游的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和AKT（也称为蛋白激酶B，PKB）通路。
对于T细胞活化过程的研究，帮助阐明了PI3K和AKT信号是如何促进细胞摄取和利用葡萄糖的。受到抗原刺激后，T细胞受体（TCR）的激活导致共刺激受体CD28的细胞质尾区的酪氨酸磷酸化。类似于RTK，CD28的激活能够启动许多信号传导，包括上述的PI3K-AKT轴。AKT的激活能促进葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达和质膜定位。此外，AKT能增加糖酵解酶己糖激酶（HK）的活性，使得进入细胞的葡萄糖能够被糖酵解以及其他途径捕获，以支持氨基酸、核苷酸和脂肪酸生物合成。 TCR和CD28信号通路能刺激T细胞诱导葡萄糖摄取的急剧增加，从而支持T细胞迅速扩增。增加的葡萄糖摄入导致糖酵解速率增高。
然而，仅有一小部分葡萄糖通过三羧酸循环（TCA cycle）被完全氧化，并且通过氧化磷酸化产生ATP 。葡萄糖中的大部分碳经糖酵解转化为乳酸并分泌，这是因为动物细胞中的葡萄糖摄取是供应驱动的系统。细胞对于葡萄糖的摄取主要由生长因子信号传导刺激，当生长因子刺激的细胞摄取的葡萄糖超过它们所需的量时，过量的糖酵解中间体被转移到支持细胞生长所需的氨基酸、核苷酸和脂质产生的途径中，并通过将丙酮酸转化为乳酸并将乳酸分泌回细胞外环境来处理过量的糖酵解终产物。 在营养丰富的环境中快速增殖的细胞摄取并利用超过其合成代谢需要的葡萄糖的现象被称为有氧糖酵解（也称为Warburg效应）。
事实上，将近一个世纪以前，人们就在研究肿瘤细胞时观察到了这一现象。与正常的细胞相比，肿瘤细胞通常显示出更高的葡萄糖消耗速率，而在肿瘤细胞中，即使存在足够的氧气，它们也主要通过糖酵解来利用葡萄糖，而不是在线粒体中完全氧化葡萄糖。与受生长因子调控而增殖的正常细胞不同的是，大多数癌细胞通过基因的突变激活自主摄取葡萄糖细胞的能力，从而使获得的葡萄糖比它们自身氧化代谢所需的葡萄糖多得多（图1）。
癌症基因组测序显示，许多人类癌症在编码RTK家族成员的基因中存在遗传改变，从而增加其激酶活性，比如肺癌中的EGF受体以及乳腺癌中的HER2等等。除了RTK之外，编码PI3K催化亚基的PIK3CA基因是癌症中最常见的突变基因之一，特别是在乳腺癌、结肠癌和肝癌中。而在前列腺癌和子宫内膜癌中普遍存在PTEN基因的缺失突变，从而使PI3K信号传导增强。在许多癌症中存在这些基因突变，一个很重要的原因是这样的突变使得癌细胞获得了自主摄入葡萄糖的能力，从而为癌细胞的不断分裂增殖提供了物质基础。
二、氨基酸的获取
细胞干重的一半以上是蛋白质，因此除了摄取葡萄糖作为碳源之外，分裂增殖的细胞还需要大量氨基酸用于蛋白质的合成以支持新细胞的产生。除了结合tRNA以用于蛋白翻译，许多氨基酸也是合成包括核苷酸在内的大分子的重要底物。由于这些对氨基酸的需求，分裂增殖的细胞常常能够通过重新编码代谢程序而从细胞外空间主动获取氨基酸，或提高自身合成非必需氨基酸的能力。另外，当细胞外环境中游离氨基酸的含量降低时，有的细胞还能有效地利用细胞外环境中的蛋白质而获得氨基酸。
2.1 感应氨基酸
雷帕霉素复合物1（mTORC1）是细胞内感应氨基酸含量和决定氨基酸分配利用的重要协调者。一方面，生长因子信号通路的激活能通过AKT促进mTORC1的激酶活性。而另一方面，mTORC1的活性还受到细胞内可用的氨基酸含量的严格控制。例如，Sestrin2，CASTOR1，和SAMTOR分别能够感知细胞内亮氨酸、精氨酸和甲硫氨酸（其中SAMTOR通过感知S-腺苷甲硫氨酸间接感知甲硫氨酸）的含量。当细胞中存在足够量的可用氨基酸时，异二聚体RAG GTPases会促进mTORC1定位于溶酶体从而促进mTORC1 的活性（图2）。mTORC1激活后最主要的功能是促使细胞翻译蛋白质。因此，由于mTORC1的活性受到生长因子信号通路和氨基酸含量的调控，细胞只有在同时满足生长因子信号通路激活和氨基酸含量充足的条件下才能增加蛋白质的合成用于支持细胞生长和分裂。
当细胞内可用的氨基酸含量降低时，细胞内与氨基酸结合的tRNA含量相应地就会减少。GCN2激酶能感知不结合氨基酸的tRNA水平的升高，从而磷酸化真核细胞翻译启始因子eIF2，导致细胞整体蛋白翻译水平的降低来适应氨基酸含量的减少。然而另一方面，虽然细胞整体的翻译水平降低了，某些基因在其他开放阅读框的翻译却能增加，这其中就包括了对ATF4基因表达的增加。ATF4转录因子下游的一组重要基因编码构成氨基酸转运蛋白的蛋白质，从而增加对于外界的氨基酸的摄取。除此之外，ATF4还能上调大部分的胞质内氨酰tRNA合成酶，因而能增加对于细胞内的氨基酸的捕获，用于蛋白质的翻译（图2）。
2.2 合成非必需氨基酸
除了直接摄取氨基酸外，细胞还可以在需要时合成多种非必需氨基酸（NEAA）。许多NEAA在细胞生长中起着至关重要的作用，不仅支持蛋白质的翻译，还充当核苷酸合成的底物并支持细胞氧化还原稳态。因此，分裂增殖的细胞经常表现出有利于NEAA合成的代谢适应性。 当细胞通过GCN2感觉到氨基酸水平降低时，ATF4激活会直接导致参与NEAA合成的酶上调，例如天冬酰胺（Asparagine）合成中的ASNS以及丝氨酸（Serine）生物合成中的PHGDH和PSAT1 。除此之外，有的癌细胞能以更主动的方式激活NEAA的合成。例如，许多黑色素瘤和乳腺肿瘤中含有PHGDH基因的遗传扩增，从而使得丝氨酸的合成增加。而通常这些细胞对于丝氨酸合成的药理干扰十分敏感，说明丝氨酸合成对于PHGDH过表达的肿瘤必不可少。 天冬氨酸（Aspartate）是另一种对细胞增殖十分重要的NEAA，因为它是核苷酸合成的重要底物。细胞内的天冬氨酸主要来自TCA循环的中间体草酰乙酸（Oxaloacetate）的胺化作用。最近的研究表明，TCA循环的活性对于支持天冬氨酸的合成至关重要。尤其是在癌细胞中，线粒体电子传输链（ETC）的主要功能除了支持ATP的合成外，还能使氧气作为末端电子受体而促进NAD +的再生从而支持天冬氨酸的合成。与此相对应的是，在癌细胞中，可以通过直接补充天冬氨酸来挽救由ETC抑制引起的细胞增殖减少。
2.3 细胞外蛋白质的回收利用
如上所述，细胞可以通过调节氨基酸转运蛋白的表达和通过调节非必需氨基酸的合成来特异性地调控细胞内氨基酸的水平。另外，哺乳动物细胞还可以使用非选择性内吞途径，例如巨胞饮作用（macropinocytosis），从细胞外空间大量吸收营养。原则上，巨胞饮作用能够为细胞提供多种营养物质。而其中对于蛋白质的巨胞饮已被证明是支持细胞增殖的重要氨基酸来源，特别是在癌症细胞中。 与其他营养获取策略相似，哺乳动物细胞在多个水平上调节巨胞饮作用。巨胞饮作用起始时的膜起皱和巨胞体形成通常能被生长因子信号传导和PI3K所刺激。另外， RAS信号通路则是巨胞体摄取速率的主要调控机制。
此外，作为感应氨基酸含量和调控氨基酸利用的重要因子，mTORC1的活性对于巨胞饮作用起到抑制作用。因此，当mTORC1活性受到抑制时，细胞通过转运蛋白对于胞外游离氨基酸的利用减少，但通过巨胞饮作用对于细胞外蛋白质的分解代谢却增强。 mTORC1的这种看似自相矛盾的作用可以解释以下事实：尽管在许多类型的癌症中编码RTK、PI3K和PTEN的基因最经常发生变化，但mTORC1中的激活突变却很少。因为持续性的mTORC1激活将导致对细胞外游离氨基酸利用的依赖性增加，而相应地减弱了利用细胞外蛋白质的能力。因此，面对肿瘤进展过程中细胞外环境的波动，将限制营养素获取策略的灵活性。
三、脂肪酸合成的升高 脂肪酸是所有脂质的组成部分，因此是所有生物膜结构的关键组成部分。因此，分裂增殖细胞需要获取足够的脂肪酸以支持膜结构的完整性和膜的扩增。
3.1 合成脂肪酸
大多数正常细胞即使处于增殖状态，也倾向于从循环系统中吸收其所需的大部分脂肪酸。然而，自1950年代以来人们就发现许多肿瘤细胞提高了自身合成脂肪酸的能力。而且随着癌症的发展，脂肪酸合成活性进一步加剧。 大多数癌细胞糖酵解通量的增加支持了其内源性脂肪酸合成的增加。葡萄糖碳进入TCA循环后，很大一部分的碳从循环中转移出来，并以柠檬酸的形式输出回到细胞质中。细胞质中的ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）可将柠檬酸裂解为草酰乙酸，同时释放乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），后者是脂肪酸链延长的主要底物。通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）的进一步活性，细胞能在乙酰辅酶A的基础上合成各种脂肪酸（图3）。
3.2 平衡饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸
除了增加脂肪酸的合成，对于细胞增殖而言，平衡饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的含量也同样重要。在哺乳动物细胞中，脂肪酸的去饱和作用主要由硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）进行，以氧依赖性和铁依赖性的方式将饱和脂肪酸转变为单不饱和脂肪酸（图3）。 由于去饱和反应对氧气的依赖性，在缺氧条件下SCD1的活性会大大降低。由于肿瘤的进展经常伴随着一定时期的氧气供应不足，癌细胞需要采用其他方法来获取不饱和脂肪酸，从而减少对于SCD1的依赖。例如，在低氧或SCD1被抑制的情况下，具有致癌RAS突变的细胞能够增强其对于细胞外磷脂的获取能力，以补充细胞的不饱和脂肪酸，从而减轻了对SCD1的依赖性。
四、核苷酸的产生
与其他营养物质相比，通过内源性机制产生核苷酸对于分裂增殖的细胞尤其重要，因为直接从细胞外空间摄取的核苷酸量微乎其微。在细胞增殖期间，由于需要合成核糖体RNA（rRNA）、复制基因组（合成DNA）和维持转录组（产生大量mRNA），因此对核苷酸的需求增加。在整个细胞代谢网络中，核苷酸的生物合成也处于一个独特的地位，因为合成核糖，嘧啶和嘌呤的过程需要来自多种代谢途径的底物和能量输入，包括戊糖磷酸途径（PPP）、一碳单位循环、电子传输链（ETC）和TCA循环。
4.1 生成5-磷酸核糖
5-磷酸核糖是戊糖核糖的磷酸化形式，在其基础上建立含氮碱基即可构成核苷酸。细胞内的5-磷酸核糖主要来源于PPP的氧化阶段，这一过程的限速酶G6PD将葡萄糖从糖酵解转移到5-磷酸核糖的生产以及NADPH的产生。磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPS）随后可以将5-磷酸核糖转化为磷酸核糖焦磷酸（PRPP），从而激活了5-磷酸核糖使其用于核苷酸生物合成（图4）。 核苷酸的产生需要大量的能量。例如，在嘌呤合成过程中，要消耗7个ATP分子才能在PRPP上构建一个肌苷单磷酸（IMP）分子，还需要另外一个ATP或GTP分子才能将IMP转化为AMP或GMP。因此，核苷酸合成必须与细胞能量状态紧密协调。随着ADP和GDP水平的提高，PRPS的酶活性会降低，这反映了核苷酸产物的积累，也表明细胞能量水平下降了。此外，细胞内能量供应不足时，AMPK活化可以直接使PRPS磷酸化，并将其从活性六聚体形式转化为非活性单体形式（图4）。总而言之，当细胞能量状态不是最佳时，这些机制都将减少核苷酸合成。
4.2 构建嘧啶核苷酸
嘧啶核苷酸的合成是由氨基甲酸酯磷酸合成酶-II（CPS-II）在细胞质中启动的，该酶利用ATP，HCO3-和谷氨酰胺的酰胺基形成氨基甲酸酯磷酸。然后通过天冬氨酸转氨甲酰酶（ATCase）的活性，将氨基甲酸酯磷酸酯与天冬氨酸缩合生成氨基甲酰基天冬氨酸酯。随后，二氢乳清酶将氨基甲酰基天冬氨酸环化以形成环结构的二氢乳清酸酯。在人类细胞中，CPS-II，ATCase和二氢乳清酶的活性都包含在三功能蛋白CAD中。与正常细胞生长取决于生长因子刺激的假设相一致，CAD也受生长因子信号调节。比如，在mTORC1的下游，S6K1能直接使CAD磷酸化，并诱导其提供产生组成核糖体所需的嘧啶核苷酸，从而支持蛋白质翻译。通过将CAD置于mTORC1的调控下，仅在存在足够的氨基酸底物的情况下，才通过mTORC1活性促进嘧啶合成的启动。这样，核苷酸的产生与细胞内氨基酸的可用性相协调，共同支持细胞增殖（图4）。
嘧啶合成下一步的独特之处在于，酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）位于线粒体内膜的外表面（图4），可将二氢乳清酸氧化生成乳清酸。与许多其他需要NAD +或NADP +作为电子受体的脱氢酶不同，DHODH会将电子转移到泛醌，后者再将电子传递到呼吸复合物III，最终传递到氧。这样，嘧啶合成中乳清酸的产生与ETC和细胞内能量的产生相耦合，这对核苷酸合成施加了额外的控制并确保其符合细胞的能量状态。该反应独特的代谢定位也使DHODH成为生长调节途径中的重要一环，有可能成为癌症治疗的靶标。
随后，通过尿苷单磷酸合成酶（UMPS）的活性，乳清酸与PRPP结合形成尿苷单磷酸（UMP）。所有其他嘧啶核苷酸种类均来自UMP。值得注意的是，产生胞苷三磷酸（CTP）需要额外的谷氨酰胺分子来提供酰胺基。此外，对于DNA合成，胸苷酸合酶（TYMS）将脱氧UMP（dUMP）转化为脱氧胸苷单磷酸（dTMP）。此反应需要叶酸循环中间体5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-亚甲基-THF）作为甲基来源，并且是癌症治疗中的抗代谢物5-氟尿嘧啶的靶标。
4.3 组装嘌呤核苷酸
与嘧啶核苷酸的合成类似，嘌呤核苷酸的合成也需要利用各种碳和氮源，并整合了许多代谢途径。整个嘌呤合成途径都发生在细胞质中。PRPP-酰胺基转移酶（PPAT）首先通过谷氨酰胺中的酰胺基团置换PRPP中的焦磷酸基团，从而生成磷酸核糖胺（PRA）。然后，利用甘氨酸，谷氨酰胺和10N-甲酰基-THF中的碳和氮将PRA转化为环结构的磷酸核糖基氨基咪唑（AIR）。随后，HCO3-的碳和天冬氨酸的氮参与嘌呤的合成，与AIR形成磷酸核糖基氨基咪唑琥珀酰胺（SAICAR），再被腺苷琥珀酸裂解酶（ADSL）裂解以释放氨基咪唑羧酰胺核糖核苷酸（AICAR）和TCA循环中间体富马酸。最后，普通的嘌呤前体IMP由AICAR甲酰基转移酶IMP环水解酶（ATIC）生成，并从10N-甲酰基-THF中添加了第二个一碳单元。 嘌呤核苷酸的其他种类均来自IMP。
为了合成AMP，腺苷琥珀酸合酶（ADSS）需要另外一个天冬氨酸分子，然后裂解所得腺苷琥珀酸以释放AMP和富马酸。 GMP的产生则首先通过IMP脱氢酶（IMPDH）氧化IMP以形成黄嘌呤单磷酸（XMP），然后使用来自谷氨酰胺的酰胺基将XMP胺化为GMP。 综上所述，为了产生嘧啶和嘌呤核苷酸，细胞需要不断供应源自多种氨基酸和代谢中间体的碳和氮。核苷酸合成途径与多种代谢过程密切相关。由于这些广泛的代谢相互作用，核苷酸合成受到严格的细胞控制。也因为如此，当前在癌症治疗中使用的许多抗代谢物都利用核苷酸生物合成过程来选择性地损害增殖的癌细胞。
五、与微环境的相互作用
除细胞代谢网络外，增殖细胞与其所处的细胞外环境之间也发生广泛的代谢相互作用。在这种微环境中存在多种成分，包括脉管系统，细胞外基质（ECM）和其他各种细胞类型，例如成纤维细胞和免疫细胞。增殖细胞与其周围环境之间的相互作用是双向且多方面的（图5）。在这里，我们讨论细胞外环境如何影响增殖细胞的代谢。
5.1 从微环境接受代谢的信号
伤口愈合是正常状况下需要增强细胞增殖的生理过程。愈合的伤口代表了典型的微环境，在该环境中，必须扩展数量以修复受损组织的实质细胞与提供环境支持的相关基质细胞和免疫细胞之间相互作用。伤口愈合是高度协调的过程，涉及了各种细胞类型之间复杂的代谢相互作用。在上皮再生过程中，免疫细胞和成纤维细胞释放的生长因子富集到伤口周围成为信号，允许营养物质被剩余的增殖细胞吸收和扩散，从而支持上皮再生。同时，源自免疫细胞的转化生长因子β（TGF）诱导局部成纤维细胞的细胞命运变化，继而产生并沉积ECM蛋白以支持组织重塑。组织损伤通常还伴随着血液供应和氧气输送中断。局部低氧环境能刺激巨噬细胞产生VEGF，从而促进内皮细胞增殖以及新血管形成（图5）。
肿瘤的发展在许多方面类似于伤口愈合的过程。实际上，有人建议将肿瘤作为“无法愈合的伤口”进行研究。从代谢的角度来看，癌细胞与肿瘤微环境（TME）之间的相互作用不仅具有伤口愈合的特征，而且还表现出其他独有的特征。例如，长期以来，人们一直认为，与癌症相关的成纤维细胞（CAF）在癌症的发展过程中具有决定性作用。 CAFs响应生长因子和低氧环境而经历大量的代谢变化，并支持癌细胞的合成代谢生长。最近的一个例子表明，在TGF信号传导后，CAF中的p38 MAPK途径被激活，从而促进CAF中细胞因子的产生和释放，刺激储存在相邻癌细胞中的糖原作为葡萄糖的来源。此外，肿瘤微环境下的低氧状态通过缺氧诱导因子-1（HIF-1）诱导其下游基因靶标向癌细胞发出信号，以增强糖酵解。反过来，乳酸含量的增加会增强免疫细胞的VEGF分泌，并刺激血管生成。总体而言，癌细胞在与TME的长时间作用下可利用伤口愈合过程的特性来调节其代谢程序以支持增殖。
5.2 从微环境获取营养物质
为了支持高增殖率，癌细胞通常会大量消耗微环境中的种营养物质，例如对合成代谢生长至关重要的各种NEAA。这导致癌细胞通常需要转向从TME获取营养的机会模式，以维持肿瘤的生长并适应其环境的变化。如前所述，RAS转化的癌细胞能够通过巨胞饮作用获取细胞外蛋白和溶血磷脂以用作氨基酸和脂肪酸的来源。此外，癌细胞还能够分解成纤维细胞沉积的ECM成分，例如TME中大量存在的胶原蛋白，从而在营养饥饿状态下提取氨基酸（图5）。 在癌症转移侵入一个新的生长环境的过程中，癌细胞还能主动适应和利用周围的各种营养。例如，大网膜入侵是卵巢癌转移的一种主要形式。
有研究表明，卵巢癌细胞中脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的上调是卵巢癌转移的决定因素之一，因为它使癌细胞能够直接从网膜脂肪细胞中获取脂质。
六、适应代谢应力
尽管分裂增殖的细胞进行了新陈代谢网络的大量重编程，但这些细胞仍然会不断遇到各种代谢的应力。对于癌细胞而言尤其如此，因为癌细胞的增殖常常会超过现有脉管系统提供氧气和营养的阈值。
6.1 应对营养匮乏的状况
当营养供应受到限制时，哺乳动物细胞能够利用多种机制维持生物能量供应并支持细胞分裂。自噬是关键的分解代谢过程，在营养缺乏的情况下，细胞可以充分利用细胞内的成分。营养匮乏通常会导致mTORC1活性降低，从而激活激酶（ULK）复合体，并启动双膜自噬体的形成。通过一系列自噬相关蛋白（ATG）的协调，自噬膜包裹底物并将底物传输至溶酶体进行降解。
自噬的底物包括蛋白质，脂质以及核糖体。因此，自噬途径重新利用了有限的细胞内资源，并使细胞能够抵抗营养和能量危机。除营养物质的循环利用外，自噬也是一种重要的机制来介导受损的或多余的细胞器的降解，以维持细胞的完整性和功能性。 自噬通常与细胞生长的抑制有关。然而，自噬在癌症的发生中的作用需视情况而定。
一方面，有研究表明在小鼠模型中自噬缺陷会促进癌症的发生。值得注意的是，自噬缺陷会导致基因组不稳定以及致癌信号级联反应的激活，因此自噬可能通过与代谢不直接相关的机制限制肿瘤的发生。另一方面，更多的研究表明通过自噬来维持营养的供给是支持癌细胞生长和肿瘤进展的重要因素。例如，在由RAS驱动的NSCLC的小鼠模型中，自噬被证明在维持细胞核苷酸水平和能量平衡以支持癌细胞存活中具有关键作用。与正常胰腺细胞相比，胰腺癌细胞被发现具有较高的基础自噬活性，并且自噬被证明是胰腺肿瘤生长的必需成分。此外，如上所述，癌细胞外源性自噬途径（发生在肿瘤微环境中的宿主肝脏或基质细胞中）也可影响营养状况，进而影响癌细胞的存活和生长。了解自噬在支持肿瘤细胞生长和增殖中的作用有可能揭示癌症治疗新的选择。
6.2 维持氧化还原稳态
维持氧化还原稳态对于几乎所有代谢过程都是必不可少的。细胞氧化还原平衡的重要指标之一是维持NADH与NAD +的比率。在哺乳动物细胞中，电子可以从碳源（例如葡萄糖）中捕获，将NAD+转化为NADH，并最终通过线粒体中的ETC被氧气获得以驱动ATP的产生。无论糖酵解产物是在线粒体TCA循环中分解代谢还是转移到合成代谢中，细胞中都会积累NADH。因此细胞必须将其重新转化为NAD+才能维持氧化还原稳态。例如，在由于PI3K突变而具有高糖酵解速率的癌细胞中，苹果酸-天冬氨酸的相互转换对于促进胞质电子向线粒体的转运是必需的。 并非增殖细胞中所有营养物质的使用都用于合成代谢。例如，许多癌细胞显示出对丝氨酸的需求增加。除了其在蛋白质翻译和核苷酸合成中的合成代谢作用外，线粒体中丝氨酸的分解代谢对于支持NADPH的产生和氧化还原平衡至关重要。此外，除了可作为TCA循环的补充底物外，谷氨酰胺在维持细胞内谷胱甘肽含量以进行氧化还原调节方面也很重要（图6）。
由于其较高的糖酵解速率和随着细胞的局部环境中富集并消耗氧气，增殖细胞面临着NADH与NAD +比例升高的问题，这导致氧化还原失衡，因此增加了活性氧（ROS）的产生。线粒体ETC是细胞ROS的主要来源之一。当电子传递给氧气时，其中一部分电子会从ETC中逸出并直接与氧气反应生成超氧化物，而超氧化物是许多其他ROS（如过氧化氢和羟基自由基）的前体。 ROS的另一个来源是NADPH氧化酶（NOXs），NADPH氧化酶是一种膜结合酶，可通过将一个电子从NADPH转移到氧来催化超氧化物自由基的产生。
为了防止可能导致对细胞成分产生不可逆转损伤的ROS积累，细胞具有多种抗氧化机制，例如硫氧还蛋白系统和谷胱甘肽系统。此外，当ROS水平升高时，抗氧化剂反应的主要转录因子NRF2将被稳定，因为其负调节剂 KEAP1被氧化并失去了促进NRF2降解的能力。进入核内的NRF2可激活参与细胞抗氧化剂系统合成和利用的多个基因，以清除过量的细胞ROS（图6）。 有趣的是，ROS水平的适度增加可刺激细胞生长，部分原因是过氧化氢可氧化多种蛋白质磷酸酶（包括PTEN和MAPK磷酸酶）的半胱氨酸残基，并抑制其活性。
ROS的生理水平对于许多生物过程至关重要。例如，在间充质干细胞向脂肪细胞分化的过程中，ETC复合物III产生的ROS是必不可少的。但是，过量的ROS生成会超过生理细胞的抗氧化能力，于是增殖细胞经常上调其抗氧化防御机制。因此以抗氧化剂系统为目标已成为癌症生物学研究的重点领域之一。
七、总结
过去几十年的研究极大地增进了我们对细胞代谢的理解。代谢调节至关重要地参与了各种细胞过程，包括细胞生长和增殖。通过对生理和病理细胞增殖的研究，极大地扩展了细胞如何获取和利用各种类型的营养以促进合成代谢的认知。随着对合成代谢认知的不断增长，我们还看到了疾病治疗中代谢干预措施的发展。在癌症的临床诊断中，癌细胞的代谢特征目前被用于诊定和划分许多常见肿瘤的阶段，例如FDG-PET扫描在癌症诊断中的广泛使用。抗代谢物的使用以及以代谢酶为目标的小分子抑制剂的开发改善了治疗的效果。
例如，核苷类似物吉西他滨和阿糖胞苷是化学疗法的组成部分，被用于治疗各种类型的恶性肿瘤。代谢干预措施在癌症治疗的应用中拥有悠久的历史，并且这些方法可能会在未来几年中不断拓展应用。
原文链接： https://www.nature.com/articles/s41580-019-0123-5
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