2019新型冠状病毒奥密克戎变异株感染者的临床特征分析
2019新型冠状病毒奥密克戎变异株感染者的临床特征分析
吕莹 , 袁伟 , 施冬玲 , 廖怡馨 , 李颖川 , 钟鸣 , 李锋 , 毛恩强 , 沈银忠 , 徐金富 , 宋元林 , 胡必杰 , 张文宏 , 凌云
中华传染病杂志, 2022,40(05): 257-263.
目的 探讨2019新型冠状病毒奥密克戎变异株感染患者的临床特征及预后因素。
方法 纳入2021年7月1日至2022年1月6日上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心收治的987例境外输入新型冠状病毒肺炎(COVID-19)确诊患者，根据2019新型冠状病毒核酸检测结果分为奥密克戎组(193例)与非奥密克戎组(794例)，收集两组患者的临床资料、影像学检查和实验室检查结果进行比较。统计学方法采用χ2检验和曼-惠特尼U检验，采用多重线性回归分析进行多因素分析。
结果 奥密克戎组以18~30岁者居多，占51.3%(99/193)，高于非奥密克戎组的31.4%(249/794)，差异有统计学意义(χ2＝52.75，P<0.001)。奥密克戎组中轻型占88.6%(171/193)，高于非奥密克戎组中的81.6%(648/794),差异有统计学意义(χ2＝5.37，P＝0.021)。奥密克戎组患者临床表现较非奥密克戎组更多见[60.1%(116/193)比29.1%(231/794)]，差异有统计学意义(χ2＝65.49，P<0.001)，以咽痛/咽痒、发热、咳嗽/咳痰为主。入院时奥密克戎组存在肺部计算机断层成像影像学病变者占13.0%(25/193)，低于非奥密克戎组的27.1%(215/794)，差异有统计学意义(χ2＝16.83，P<0.001)；奥密克戎组入院时2019新型冠状病毒抗体IgG阳性比例为47.7%(92/193)，低于非奥密克戎组的61.1%(485/794)，差异有统计学意义(χ2＝11.51，P<0.001)。奥密克戎组的住院时间为20.0(16.0，23.0) d，长于非奥密克戎组的14.0(10.0，22.0) d，差异有统计学意义(Z＝-7.42，P<0.001)。多重线性回归分析结果显示，入院时2019新型冠状病毒抗体IgG阳性的奥密克戎变异株感染患者住院时间短，发热的奥密克戎变异株感染患者住院时间长(均P<0.050)。
结论 奥密克戎变异株感染患者以发热及上呼吸道症状为主要临床表现，其肺部计算机断层成像存在影像学病变少，住院时间稍延长；入院时2019新型冠状病毒抗体IgG阳性者和不伴发热者住院时间较短，病毒清除快。
自2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)引发的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球大流行以来，目前已影响到至少222个国家和地区。截至2022年1月23日，全球报告的确诊病例数超过3.46亿例，死亡人数超过550万例[1,2]。2021年11月9日，南非首次从病例样本中检测到一种2019-nCoV突变株B.1.1529；11月26日，WHO将其命名为奥密克戎(Omicron)变异株，并将其列为需要关注的变异株(variants of concern，VOC)[3,4,5]。目前，奥密克戎变异株已传播至全球57个国家及地区。随着我国香港特别行政区、天津市等陆续报道奥密克戎变异株的检出[6]，国内输入性病例中奥密克戎变异株感染患者的比例也逐渐上升。本研究回顾性分析了奥密克戎变异株感染患者与非奥密克戎变异株感染患者的临床表现、实验室检查指标、影像学表现等，旨在系统了解奥密克戎变异株感染患者的临床及实验室检查特征，从而为奥密克戎变异株感染患者的严重程度及预后的评估提供科学依据。
对象与方法
一、研究对象
纳入2021年7月1日至2022年1月6日上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心收治的987例境外输入COVID-19确诊患者。纳入标准：符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》中的诊断标准[7]，分为轻型、普通型和重型。排除标准：疑似患者和其他肺部感染患者。出院标准：①体温恢复正常>3 d；②呼吸道症状明显好转；③肺部影像学检查显示，急性渗出性病变明显改善；④连续2次呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)。987例患者中，193例患者的鼻/咽拭子样本经上海市CDC实验室病毒基因测序分型为奥密克戎变异株(B.1.1.529)，其余794例患者的鼻/咽拭子样本为非奥密克戎变异株。本研究通过上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心伦理委员会审核批准(2020-Y073-01)。
二、研究方法
收集纳入COVID-19患者的基本资料、临床症状、入院后首次肺部CT影像学检查、实验室检查结果等。实验室检查包括2019-nCoV抗体IgG/IgM、血常规、超敏CRP、血清淀粉样蛋白、凝血功能、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、细胞因子等。比较分析奥密克戎组与非奥密克戎组患者的基本情况、临床特征、住院时间、胸部影像学表现和实验室检查结果等。本研究纳入资料截至2022年1月30日。
三、统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。呈偏态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用曼-惠特尼U检验；计数资料以例数(百分数)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。住院时间与不同影响因素的相关性分析采用Spearman相关性检验，多因素分析采用多重线性回归分析。生存曲线采用Graphpad 8.0绘制，所有检验均为双侧检验。P<0.050为差异有统计学意义。
结 果
一、奥密克戎组与非奥密克戎组COVID-19患者的一般资料比较
987例COVID-19患者中，男653例，女334例；年龄范围为19~78岁，年龄为35.0(27.0，47.0)岁。见表1。奥密克戎组中男性构成比小于非奥密克戎组，差异有统计学意义(χ2＝12.31，P<0.001)；奥密克戎组以18~30岁者为主(51.3%)，非奥密克戎组以>30岁者为主(68.6%)，两组年龄分组构成比差异有统计学意义(χ2＝52.75，P<0.001)；奥密克戎组接种疫苗的比例大于非奥密克戎组，其中接种2剂疫苗者和≥3剂疫苗者的占比均高于非奥密克戎组，差异均有统计学意义(均P<0.010)；两组患者均以轻型为主，奥密克戎组轻型比例高于非奥密克戎组，差异有统计学意义(χ2＝5.37，P＝0.021)，奥密克戎组无重型患者，非奥密克戎组有1例重型患者；奥密克戎组患者临床表现较非奥密克戎组更多见[60.1%(116/193)比29.1%(231/794)]，差异有统计学意义(χ2＝65.49，P<0.001)，以咽痛/咽痒、发热、咳嗽/咳痰为主，所占比例分别高于非奥密克戎组；奥密克戎组入院时存在肺部CT影像学表现的比例低于非奥密克戎组，入院时2019-nCoV抗体IgG阳性的比例低于非奥密克戎组，差异均有统计学意义(均P<0.001)。
表1奥密克戎组与非奥密克戎组新型冠状病毒肺炎患者的一般资料比较
二、奥密克戎组与非奥密克戎组患者入院时的实验室检查结果比较
见表2。奥密克戎组中性粒细胞计数、白细胞计数、超敏CRP分别低于非奥密克戎组，差异均有统计学意义(均P<0.001)；淋巴细胞计数、血清淀粉样蛋白、ESR分别高于非奥密克戎组，差异均有统计学意义(均P<0.010)；IL-6、IL-8、α干扰素、γ干扰素分别高于非奥密克戎组，差异均有统计学意义(均P<0.001)；两组患者CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、D-二聚体、纤维蛋白降解产物差异均无统计学意义(均P>0.050)。
表2奥密克戎组与非奥密克戎组新型冠状病毒肺炎患者入院时的实验室检查结果比较[M(Q1，Q3)]
三、奥密克戎组与非奥密克戎组患者的住院时间比较
987例患者中，967例出院，其中奥密克戎组183例，两组各有10例仍在院治疗。奥密克戎组住院时间[20.0(16.0，23.0) d]长于非奥密克戎组[14.0(10.0，22.0) d]，差异有统计学意义(Z＝-7.42，P<0.001)。对967例出院患者进行生存曲线分析(图1)，在入院27 d内奥密克戎组住院时间长于非奥密克戎组，27 d后非奥密克戎组住院时间长于奥密克戎组(χ2＝25.02，P<0.001)。
图1奥密克戎组与非奥密克戎组新型冠状病毒肺炎患者的住院时间比较
四、奥密克戎变异株感染患者住院时间的影响因素分析
对于183例出院的奥密克戎变异株感染患者，将有可能影响其住院时间的指标包括性别、年龄分组、疫苗接种、核酸复检结果、影像学检查特征等进行Spearman相关性分析(表3)，筛选出发热、入院时2019-nCoV抗体IgG、白细胞计数、淋巴细胞计数、α干扰素、血清淀粉样蛋白6项指标，再进行多重线性回归分析(表4)，结果显示入院时2019-nCoV抗体IgG阳性则住院时间短，发热的奥密克戎变异株感染患者住院时间长。奥密克戎变异株感染患者住院时间的预测模型为logit(P)＝21.885+1.718×是否发热(0为未发热，1为发热)+(-1.852)×入院2019-nCoV抗体IgG是否阳性(0为阴性，1为阳性)。
表3奥密克戎组新型冠状病毒肺炎患者住院时间的影响因素相关性分析
表4 奥密克戎变异株感染患者住院时间影响因素的多重线性回归分析
讨 论
目前，奥密克戎变异株正以超强的感染力在全球迅速传播[8]，随着感染人群急剧增多，其引起重复感染和免疫逃逸现象也日渐显著[9]，我国境外输入患者中奥密克戎变异株也日益增加，因此掌握其特有的临床特征和有效预判病情显得尤为重要。本研究结果显示，奥密克戎变异株感染的主要年龄段为18~30岁。而此前丹麦及南非均报道，与德尔塔(Delta)变异株相比，奥密克戎变异株感染患者以年轻人居多；20~29岁患者中，奥密克戎变异株的比例(27%)高于此前的德尔塔变异株(12%)[10,11]。
本研究中，奥密克戎组大部分患者已接种2剂及以上疫苗，比例高于非奥密克戎组，且轻型比例高，无重型患者。国外多项研究发现在奥密克戎变异株流行期间，疫苗接种仍能降低重症及死亡的风险[10,11,12]。所以本研究奥密克戎组轻型比例高可能与其完成2剂疫苗接种率高有关。此外，奥密克戎组无症状者少，临床表现以咽痛/咽痒和发热为主，部分有咳嗽/咳痰，而乏力/肌肉酸痛/头痛、鼻塞/流涕、嗅觉/味觉减退或消失这些常见于此前非奥密克戎变异株感染患者的临床症状较少见。这与挪威Brandal等[13]对奥密克戎变异株感染患者临床特点的分析结果一致。本研究同时也发现奥密克戎组患者的中性粒细胞计数、白细胞计数、超敏CRP均低于非奥密克戎组，而淋巴细胞计数、血清淀粉样蛋白、ESR、IL-6、IL-8、α干扰素、γ干扰素则均较高。本研究发现奥密克戎组CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数与非奥密克戎组差异均无统计学意义，可能与奥密克戎变异株感染时间短、细胞免疫反应程度轻有关。另外，IL-8参与了慢性支气管炎的发病机制，这也可能是奥密克戎变异株感染后以咽痛/咽痒、咳嗽等上呼吸道症状为主要表现的机制之一[14,15,16]。本研究发现，奥密克戎组患者入院时有肺部CT检查表现的比例低于非奥密克戎组，这除了与病毒株融合能力较德尔塔变异株弱有关以外，还可能因为病毒易感部位发生了改变[17]。最新研究也发现在小鼠肺上皮中，奥密克戎变异株的复制能力较野生型和其他VOC显著下降，感染所引起的肺组织病理变化更弱，而且在感染小鼠中致死率更低[18]。另一项中国香港的最新研究发现在支气管上皮细胞中，奥密克戎变异株的感染力是德尔塔变异株的70多倍，而在肺泡细胞中其感染力仅为原始野生型毒株的1/10[19]。这提示奥密克戎变异株不仅有高传染性，而且对肺组织的损伤也小于此前的德尔塔变异株，同时也解释了奥密克戎变异株感染患者咽痛/咽痒、咳嗽等上呼吸道症状表现更明显的原因[20]。尽管奥密克戎变异株主要感染的部位改变了，毒力降低了，但本研究仍发现奥密克戎组患者的住院时间长于非奥密克戎组，且2019-nCoV抗体IgG阳性比例低于非奥密克戎组，奥密克戎组患者入院时2019-nCoV抗体IgG阳性则住院时间短，伴发热者住院时间长。另外，尽管奥密克戎变异株的受体结合结构域(receptor-binding domain, RBD)突变可显著改变已知抗体的结合模式，对疫苗具有潜在的逃逸[21,22]，但与疫苗相关抗体的存在仍可能缩短住院时间及病毒清除时间。
本研究通过对奥密克戎变异株感染和非奥密克戎变异株感染患者的临床特征、实验室检查指标等比较分析，发现奥密克戎变异株感染患者以发热及上呼吸道症状为主要临床表现，其肺部影像学表现较少，但住院时间长，即病毒清除时间长，在这些病例中，2019-nCoV抗体IgG阳性和无发热症状者的住院时间较短，即病毒清除时间更短。
本研究尚存在一些不足之处。由于样本量有限且研究时间较短，所以无法对病例中疫苗接种种类、时间与病毒清除时间之间的关系等进行进一步分析。另外，奥密克戎变异株样本少于非奥密克戎变异株，对于住院时间超过27 d的非奥密克戎变异株感染者未进一步行混杂因素分析等。这些将在今后的研究中进一步完善。
所有作者均声明不存在利益冲突
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