Nature发布研究揭示奥密克戎变异株的复制能力及致病力下降
2022年1月21日，Nature同期发布2篇研究，揭示新冠病毒奥密克戎（Omicron）变种在临床前啮齿动物模型中的感染力、致病性以及复制能力有所下降。
2021年11月26日，世界卫生组织将一种正在引起广泛流行的新型冠状病毒变种正式宣布成为全球第五个 “关切变异株” （VOC） ，并命名为奥密克戎变异株 （Omicron）。根据最新的科学证据显示，由于刺突蛋白上携带的多位点突变，奥密克戎株具有高传染性以及高度免疫逃逸特性，从而显著降低疫苗接种的保护力和治疗性中和抗体的效能。但是，对于此变异株的在细胞内的复制能力及其体内致病力仍然知之甚少。
2022年1月21日，香港大学朱轩/袁国勇研究团队在Nature杂志在线发表题为 Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron 文章（香港大学帅惠萍博士、陈福和医生、胡冰杰、柴悦、袁梓泰和海南医学院尹飞飞博士为共同第一作者）。研究发现，相较于野生型毒株以及此前引起流行的其他关切变异株，奥密克戎变异株在人的肺以及肠上皮细胞内的复制能力显著下降。在人源ACE2转基因小鼠中建立的感染性动物模型进一步证实，奥密克戎变异株的繁殖力较弱，而且致病性也较低。
团队首先通过在人肺上皮（Calu3）和人肠上皮（Caco2）细胞感染Omicron及Omicron（R346K）变异株发现，其复制能力以及引起细胞病变的致病力相较野生型SARS-CoV-2 显著减弱，而不同于包括Alpha系、Beta系、Delta系在内的关切变异株均表现出与野生型毒株相若甚至略微增强的的复制能力。值得关注的是，在猴肾细胞（VeroE6）中Omicron与野生型毒株复制能力的差异缩小。
由于新冠病毒入侵人肺上皮和肠上皮的主要方式为细胞膜蛋白跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）依赖的细胞膜融合，猴肾上皮细胞却缺乏TMPRSS2从而无法有效地介导细胞膜融合的病毒入侵。因此团队进一步推测认为，Omicron在不同细胞系中复制能力的差异，可能与该病毒的刺突蛋白携带多个位于蛋白酶切割位点的突变有关，其利用细胞膜蛋白酶TMPRSS2的能力下降，影响病毒入侵能力从而导致其复制能力减弱。假病毒实验证实，相较于野生型毒株以及其他关切变异株，Omicron对TMPRSS2的利用能力普遍下降6.6-47.4倍，同时对TMPRSS2抑制剂的敏感性显著降低。类似地，感染性实验也得出与假病毒实验一致的结论，验证了Omicron在病毒依赖TMPRSS2蛋白酶进行入侵的宿主细胞中，其复制能力下降与刺突蛋白被TMPRSS2切割的能力下降直接相关的假设。
团队进而利用K18-hACE2转基因小鼠进一步研究Omicron在体内的复制能力以及对机体的致病力。感染性动物模型证实了细胞水平的发现，表明在小鼠鼻腔上皮以及肺上皮中，Omicron具有相较于野生型和其他关切变异株显著下降的复制能力。更重要的是，Omicron感染所引起的肺组织病理变化更弱，而且在感染小鼠中致死率更低。
总体而言，本研究从病毒学的角度为奥密克戎变异株的感染力以及致病力提供了重要的科学证据，为制订公共卫生政策、控制病毒感染和传播打下了坚实的基础。结合现有的科学证据提示，当前的全球疫苗接种策略已迫使SARS-CoV-2进入新的进化轨迹，以降低病毒本身的复制适应性以换取在免疫宿主中更优异的免疫逃逸能力。现行的疫苗接种策略包括加强针的接种可能会进一步引导病毒突变及减弱，因此加强对变异株的监测具有重要公共卫生意义。
另外，Nature同期刊发的另一篇研究也报道了奥密克戎（Omicron）变种在临床前啮齿动物模型中导致感染和疾病的能力有所下降。
作为“新冠病毒演化评估”项目合作网络的一部分，华盛顿大学医学院的Michael Diamon和Adrianus Boon、威斯康辛大学麦迪逊分校的河冈义裕及合作者们评估了奥密克戎在小鼠和仓鼠中引致感染和疾病的能力。在不同的实验中，作者给不同品系的小鼠接种了奥密克戎的分离物，并观察到这些小鼠体重并未下降——这与之前其他变体感染后的情况十分不同。在比较小鼠呼吸道病毒水平时，研究者发现奥密克戎的病毒RNA量和具备感染性的病毒量相较于贝塔变种皆有所下降。例如在一系列实验中，小鼠感染奥密克戎后鼻腔和肺部的病毒载量比感染贝塔后低10-100倍，检测时间皆为感染病毒后3天。
在以叙利亚仓鼠和表达人类ACE2受体的转基因仓鼠为对象的实验中，感染奥密克戎也未导致体重下降。奥密克戎导致的肺部感染、临床疾病和病理学变化与之前的变种（包括德尔塔）相比，也更为温和。
作者指出，目前正在进行实验，以确定导致啮齿动物模型中感染水平降低的机制，以及这与人类奥密克戎感染有何关联。
原文链接：： https://nature.com/articles/s41586-022-04442-5 https://www.nature.com/articles/s41586-022-04441-6
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