靶向又一不可成药KRAS突变体，Mirati靶向抗癌疗法登上《自然》子刊
作者： 药明在线
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KRAS基因突变是最早发现的致癌基因突变之一，也曾经是著名的“不可成药”靶点。去年美国FDA加速批准安进（Amgen）公司开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras上市，宣告KRAS“不可成药”性被攻破。在KRAS G12C突变体被成功靶向之后，研究人员将目光转向其它在多种癌症中常见的KRAS突变体。近日， Mirati Therapeutics公司的研究团队在Nature Medicine上发表了其KRAS G12D靶向疗法MRTX1133的临床前实验结果。实验结果显示，MRTX1133能够以高亲和力和高特异性与KRAS G12D结合，并在多种携带KRAS G12D的肿瘤模型中显示出抗癌活性。尤其是在胰腺癌肿瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中观察到应答。
KRAS G12D是最常见的KRAS基因突变，出现在约34%的胰腺癌和10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆道癌和其它癌症类型中。然而由于KRAS G12D突变体不携带KRAS G12C突变体中出现的半胱氨酸，因此它不能用靶向KRAS G12C的共价抑制策略进行靶向。
Mirati公司的研究团队通过基于结构的药物设计策略发现了MRTX1133，它是一款非共价抑制剂，可以与KRAS G12D的失活和激活状态结合，抑制KRAS G12D的活性。它对KRAS G12D具有高度选择性，对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。
▲MRTX1133的分子结构式和与KRAS G12D结合的晶体结构（图片来源：参考资料[1]）
研究人员在一系列携带KRAS G12D基因突变的人类细胞系移植或患者组织移植肿瘤模型中检测了MRTX1133的抗癌活性。实验结果显示，在25个KRAS G12D突变肿瘤模型中，MRTX1133在11个模型中导致肿瘤缩小超过30%。
MRTX1133在胰腺癌模型中表现出的抗癌活性尤为显著，在11个模型中，8个模型（73%）显示出肿瘤缩小超过30%。
▲MRTX1133在多种KRAS G12D癌症模型中表现出抗癌活性（图片来源：参考资料[1]）
研究人员同时利用CRISPR筛选，对MRTX1133激发的反馈信号通路和旁路信号通路（bypass pathway）进行了分析，发现EGFR和PI3Kα信号通路的激活可能是肿瘤对MRTX1133产生耐药性的原因。将MRTX1133与EGFR抑制剂cetuximab联用，在胰腺癌模型中显示出了更强的抗癌活性。
▲MRTX1133与EGFR抑制剂cetuximab联用，在胰腺癌模型中显示出了更强的抗癌活性（图片来源：参考资料[1]）
研究人员指出，这项研究显示在胰腺癌中，KRAS G12D是一个致癌驱动基因突变。实验结果同时证明了利用小分子药物特异性靶向KRAS G12D突变体的可行性，并且发现了MRTX1133与其它靶向疗法联用的潜在治疗策略。期待这款创新疗法早日进入临床开发阶段，在人体试验中展示其抗癌效力。
参考资料：
[1] Hallin et al., (2022). Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor. Nature Medicine, 网页链接
@药明康德 内容团队报道
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