实力靶点KRAS G12D：不可成药，再遭围剿

作者： 医药魔方

发布于:2021-11-16 09:58

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RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一。一直以来，针对开发抑制RAS驱动性癌症的靶向药物存在诸多困难，因此也被称为“不可成药”靶点。

RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS。其中，1982年在人类癌症中发现的第一个致癌基因KRAS突变最为常见，大约占85%。KRAS突变类型和概率因肿瘤组织类型而异，大多携带错义突变，包括甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13) 和谷氨酰胺61 (Q61)等单氨基酸取代。毫无疑问，面对KRAS这个曾经的“不可成药”靶点，KRAS G12C率先被围剿并实现药物上市，而KRAS G12D似乎正在成为下一个被围剿的对象。

一“点”不同，两相悲欢

KRAS蛋白由Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KARS）编码，属于含有188个氨基酸的小GTP酶（smallGTPase）。在人类的基因组中，存在2个KRAS基因，包括位于第6号染色体短臂上的“假基因”KRAS1以及位于第12号染色体短臂上的“真基因”KRAS2，只有KRAS2能够转录并且翻译成蛋白，表现生物学活性。

KRAS蛋白通过响应细胞外信号，在结合GTP的激活状态（ON）与结合GDP的失活状态（OFF）之间循环转换，保持正常的生物功能。发生突变的KRAS蛋白，GAP进入GTP受限从而阻止水解，形成持续激活的GTP结合状态。KRAS活性因此也变得独立于细胞外刺激，导致下游通路的过度刺激和细胞增殖、迁移以及转移信号的诱导，表现为促进癌细胞的增殖、存活和转移。

Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552

由于突变型KRAS对三磷酸鸟苷 (GTP) 具有较高的亲和力，又存在催化位点小、蛋白表面光滑等难以靶向的因素，使小分子抑制剂的开发一直备受挑战，造就了KRAS的“不可成药”传奇。因此，既然不能实现直接特异性靶向KRAS，研究人员也只好针对上下游级联通路中的靶标，间接靶向KRAS。FDA也先后批准了多个级联通路上的靶标药物。

不过，科学家并未退却。凭借KRAS G12C突变新引入的半胱氨酸易形成共价键的特性，设计了能够不可逆地靶向结合KRAS12号密码子上半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂，最终实现药物上市，第一次成功的“围剿”了KRAS G12C突变蛋白。如今，面对同一密码子又显示相似的局面。

KRAS G12D相对于KRAS G12C，仅是同一个密码子上氨基酸突变种类不同。这一“点”不同，再次造成两项差异和悲欢。首先，KRAS G12D是KRAS 12号密码子突变引入天冬氨酸，而不是半胱氨酸，直接表现为流行病学上的差异。通常认为，在恶性肿瘤中KRAS突变发生率约30%，不过在不同的瘤种中比例也有所差异。

Cell Rep Med. 2021 Jan 19;2(1):100186

KRAS在胰腺癌中发生比例最高，而胰腺癌又俗称“癌中之王”，本身治疗手段有限。相较于KRAS G12C主要集中在肺癌领域，这一“点”不同将KRAS G12D的优势领域聚焦在胰腺癌。区别于KRAS G12C在肺癌领域的发生比例，KRAS G12D在胰腺癌中也是高出了一个数量级，更加说明开发KRAS G12D抑制剂的紧迫性。

Mirati Therapeutics（下同）

 其次，KRAS G12D与KRAS G12C的这一“点”不同，又直接导致KRAS G12C的抑制剂药物无法直接用于治疗KRAS G12D突变肿瘤，毕竟天冬氨酸无法与KRAS G12C抑制剂形成共价结合，这无疑是悲。不过，得益于在KRAS G12C抑制剂药物的开发经验，又为KRAS G12D药物的开发提供了先导化合物，使开发KRAS G12D药物成为可能，总算也是一件好事。

正是KRAS G12C 和KRAS G12D这一“点”差异和联系，参考KRAS G12C抑制剂药物的开发现状，KRAS G12D或将成为下一个被围剿的“不可成药”靶标。毕竟，Mirati Therapeutics和安进公司都已经显示了这方面布局迹象。

注：公司仅列出全球和中国区权利所有人

MRTX1133：首个公布临床前数据的KRAS G12D抑制剂

MRTX1133是MiratiTherapeutics在Adagrasib基础上，采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进一步筛选和优化得到的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，相关专利也已经公开（WO2021041671）。

概括来说，Mirati通过对吡啶并[4,3-d]嘧啶的2、4、7三个位置取代基团进行筛选，以提高活性和选择性。首先，4位（R4）取代基的选择主要是强化与Gly60 和 Asp12的相互作用（氢键）；2位（R2）取代基最终选择的基团能够与Glu62形成强盐桥相互作用和可能的非经典 C-H-O 氢键，卤素（F）取代的加入增加这两种作用；7位主要涉及萘基取代基的优化，增加了非经典的C-H-O氢键和经典氢键等相互作用。

吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架3个取代位置的优化，提高了MRTX1133的整体结合力活性和选择性。此外，不同于当前上市和临床KRAS G12C抑制剂，MRTX1133实现了同时抑制活性和非活性的KRAS G12D蛋白，有望提供更高效的靶标抑制作用。

体外模型中，MRTX1133也显示了高效抑制活性和强大的抗肿瘤作用。在多种胰腺癌细胞移植模型中，MRTX1133不仅具备有效的单药活性，也表现出潜在的联合用药趋势。

国内企业：谁来围剿KRAS G12D

目前，国内企业仅 加科思公开宣布KRAS G12D抑制剂（JAB-22000）的研发进展。不过，按照Mirati公司KRAS G12D抑制剂MRTX1133的开发思路和安进公司的专利布局，国内KRAS G12C抑制剂开发企业也有转战围剿KRAS G12D的机会，加科思便是实例。

当然，国内已经有KRAS G12C抑制剂开发经验的企业是否参与到KRAS G12D的围剿，仍有待观察。据悉，近期已有国内企业提交KRAS G12D抑制剂的IND申请，预示着国内企业围剿KRAS G12D之战或将正式开始。

注：仅统计国内公司信息

另外，使用“KRAS G12C inhibitor”经Scifinder检索，国内有33家企业或机构（不含隶属的子、分公司）分别提交了72件KRAS G12C领域的专利申请。不过，目前国内KRAS G12D的专利布局则主要是检测和模型领域，暂无国内企业或个人申请的小分子KRAS G12D抑制剂专利公开。

然而，相较于是否参与到KRAS G12D的围剿，国内企业恐怕更重要的是考虑如何构建自身的优势壁垒，避免在围剿KRAS G12D的同时，成为被“围剿”的对象。当同类机制药物实现了2~3个临床使用时，跟随者将面临微小空间和巨大竞争，因此药物的临床优势和差异将至关重要，而如何实现这样的壁垒，也需要各家企业深入发掘。

参考文献：

[1]RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020Aug;19(8):533-552

[2]The improbable targeted therapy: KRAS as an emerging target in non-small cell lung cancer(NSCLC). Cell Rep Med. 2021 Jan 19;2(1):100186

[3]Targeting KRAS: The Elephant in the Room of Epithelial Cancers. Front. Oncol., 11 March2021 |  网页链接

[4]KRAS G12C Mutations in NSCLC: From Target to Resistance. Cancers 2021, 13, 2541

[5] 网页链接

[6]KRAS mutant lung cancer: progress thus far on an elusive therapeutic target. Clin Trans Med (2015) 4:35

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