SABCS 2021丨辉瑞/Arvinas公布PROTAC蛋白降解疗法最新1期临床结果

2021年7月， Arvinas与 辉瑞就ARV-471进行全球合作，共同开发和商业化。根据协议条款，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元的预付款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款（4亿美元的监管批准里程碑付款+10亿美元的商业里程碑付款）。此外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。双方总的合作金额达到24亿数额的研发协议，两家公司平分全球开发成本、商业化费用和利润。

ER水平可降低90%

雌激素受体（ER）是激素受体（HR）阳性乳腺癌的主要驱动因素，这是最常见的乳腺癌亚型。内分泌治疗是ER+乳腺癌治疗的一个支柱疗法，并被用作单一疗法或联合疗法作为多种治疗环境中的标准护理方案。

ARV-471是一种研究性口服生物可利用PROTAC®蛋白质降解剂，旨在专门靶向和降解雌激素受体（ER），用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2乳腺癌患者。PROTAC分子的一端可以与靶点蛋白结合，另一端可以募集E3泛素连接酶，给靶点蛋白打上泛素的“标签”，促进它们被蛋白酶体降解。这作用方式可能提供靶向以往“不成药”靶点的新手段，目前这是新药研发的热门领域之一。

在临床研究中，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ER降解，在多个ER驱动的异种移植模型中作为单一药物给药时可诱导强烈的肿瘤缩小，并且与标准护理剂相比显示出优异的抗肿瘤活性，氟维司群既可作为单一药物，也可以与CDK4/6抑制剂联合使用。

该试验是一项多中心、首次、开放标签的1期试验，对安全性、药代动力学、药效学进行评价。目前，正在评估ER+/her2晚期/转移性乳腺癌患者口服ARV471的初步抗肿瘤活性。1期单药剂量递增采用了3+3设计，评估了ARV-471治疗绝经前/绝经后患者，在绝经前的患者必须接受卵巢抑制治疗。在此次研究中的患者，先前已接受过至少一次CDK4/6抑制剂、至少2次内分泌治疗、最多允许3次化疗。

根据SABCS摘要显示，至今年6月6日，50例患者接受不同剂量的治疗，最大给药剂量为700mg，未达到最大耐受剂量，且未观察到剂量限制毒性（DLT）。

最常见的不良反应是恶性（24%）、疲劳（12%）和呕吐（10%）严重程度主要为1级。2例患者发生了3级不良事件（AEs），可能与ARV-471相关，1例患者接受180mg治疗后出现了持续1天的短暂头痛，1例患者接受360mg治疗在小手术后几天发生了静脉血栓栓塞（VTE）。未发现可能与ARV-471相关的3级不良事件。只有一名患者因TRAE（3级）停止了ARV-471，所有不良事件都是可控的，ARV-471显示了血浆暴露与剂量相关的增加，最高可达500mg。

组合活检分析显示无论肿瘤表达野生型ER还是突变性ER，ARV-471最高可将ER水平降低90%。

数据截止日时，在34名可以评估临床获益（包括确认完全缓解、部分缓解，或疾病稳定超过24周）的患者中，临床获益率41%。34名患者中6名患者仍在接受治疗，其中两名患者已接受治疗超过16个月。在28例基线可测量疾病和至少1例治疗期间肿瘤评估的患者中观察到两个确认的部分缓解。

ARV-471耐受性良好，目前正在VERITAC 2期单药拓展治疗中进行评估，每日一次，剂量分别为每日200mg和500mg。

PROTAC介导蛋白酶的优势

人体内天然蛋白处理系统的一个关键组成部分是一大类蛋白质，称为E3连接酶，它识别突变和错误折叠的蛋白，或不再需要蛋白，并泛素蛋白分子标记它们。泛素标签将目标蛋白导入蛋白酶体，蛋白酶体是一个大的细胞内复合体，随后将标记的蛋白降解成小的肽段。

PROTAC蛋白降解剂的工作原理是将一个选定的E3连接酶与一个特定的致病蛋白紧密结合，这样它就可以被泛素标记并被蛋白酶体降解，随后PROTAC被释放后执行降解任务。

PROTAC介导的蛋白降解与其他方式相比较存在很多益处，包括能够靶向“不成药”靶点、可以通过多种途径给药、能够跨越血脑屏障以及组织特异性靶向潜在力，与其他一些新的方式相比，PROTAC蛋白降解剂在体内分布广泛。

Arvinas除了针对已验证靶点和“不可成药”靶点开发出了强大的PROTAC蛋白质降解剂的ARV-471临床管线外，Arvinas还有其他的临床管线项目。ARV-110用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌，该项目目前处于2期临床研究阶段，Arvinas有全资权；ARV-766能够靶向雄激素（AR），具有与ARV-110不同的特性等。

参考资料：

1. 网页链接