小分子GLP-1RA：辉瑞放弃第二代，继续推进第一代

受此消息影响， 辉瑞股价当天下跌3.7%左右，市值跌去75亿美元。

礼来、 辉瑞为小分子GLP-1R激动剂领域的领导者，礼来Orforglipron已经进入三期临床阶段，辉瑞则开发了两款GLP-1R激动剂，分别是第一代的Danuglipron和第二代的Lotiglipron。

辉瑞两代GLP-1R，第二代的PK有明显改善，半衰期显著延长。第一代的Danuglipron需要每天服药两次，第二代只需要每天服药一次。

辉瑞一代的Danuglipron结构已经公开， 礼来的Orforglipron也已经公开，两者的作用机制有所区别，Danuglipron那个接近天然GLP-1的作用方式，但活性不如Orforglipron。此外，Danuglipron和Orforglipron作用方式有所不同，Danuglipron是cAMP/AMPK的完全激动剂，β-arrestin的部分激动剂，Orforglipron为cAMP/AMPK的部分激动剂，并几乎没有β-arrestin募集活性，而这一活性对于GLP-1的疗效来说是否必要也没有定论（礼来双靶点的Tirzepatide对GLP-1R一端的β-arrestin募集活性也很弱）。Orforglipron因为生物活性更强，临床使用剂量也更低。

对于放弃第二代选择推进第一代的做法， 辉瑞给出的解释是第二代的Lotiglipron在早期临床中出现的转氨酶升高的安全性信号，而这一问题在第一代的Danuglipron中则没有发现。

总结

辉瑞一代的Danuglipron早期临床中还出现了心跳加快、血压升高的副作用，这一安全性信号也值得关注。 礼来Orforglipron糖尿病、肥胖的二期临床分别发表在柳叶刀、新英格兰医学期刊上，疗效超过度拉糖肽，安全性数据则与肽类GLP-1RA类似。期待辉瑞、礼来的三期临床进展，期待小分子GLP-1RA早日上市。

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