在上期文章中,周老师向大家介绍了Kegg通路背后的网络关系以及核心通路(文章链接: 《Kegg通路背后的网络关系以及核心通路》),本周开始我们将陆续解析35个核心通路,首先就来看看PI3K-AKT信号通路吧!
PI3K-AKT途径是一种细胞内信号转导途径,响应细胞外信号,促进代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成。这一过程是通过一系列下游底物的丝氨酸或苏氨酸磷酸化介导的,涉及的关键基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和AKT/蛋白激酶b,所以这一通路直接用这两个基因命名。
如同前文提到的,PI3K-AKT在我们的核心35通路中有着连接两类通路簇的作用。在这个35个通路中,PI3k-AKT通路一共与14个通路存在直接连接。
如果放眼整个kegg数据库,与PI3K-AKT通路存在直接关系的通路类型高达71个,可见其重要性(图2-2)。当然网路图可能看不清楚,主要是成员太多了。如果对71个通路按照A级别进行分类,可以看到最大的一类是Human Diseases,可见PI3K-AKT与大量人类疾病相关。其次是Environmental Information processing,一共涉及18个通路,全部都是信号传导相关的(表1),其中包括MAPK signaling pathway,Ras signaling pathway,AMPK signaling pathway等在文章里我们反复见到的通路。
可见,这些通路都是一环套一环的,如果不能从全局了解他们的关系,我们难免进入盲人摸象般的迷茫。
单纯看一眼kegg通路网络,我们往往会被吓一跳。但如果我们对网路图进行拆解,就会容易很多。PI3K-AKT网路图可以分为三大部分,分别为:
(1)PI3K-AKT上游(图4蓝框)
主要响应细胞外信号(图中双竖线为细胞膜),以激活PI3K-AKT核心过程。从这个部分,你可以看到Toll like receptor,B cell receptor,JAK/STAT等一溜信号传导途径,通通都是可以将信号传递给PI3K-AKT的。
(2)PI3K-AKT核心(图4红框)
涉及两个核心蛋白的激活以及信号传递,后续专门介绍。
(3)PI3K-AKT下游(图4绿框)
PI3K-AKT信号激活后,会传递给下游通路,导致一系列通路被激活,包括蛋白翻译,细胞周期,细胞凋亡,P53通路等。
上文提到过,PI3K、AKT这两个分子是这个通路最关键的两个分子,所以它们互作的过程就是这一通路的核心步骤。如下图左图是kegg通路图中PI3K和AKT互作的部分,kegg图形虽然简洁,但比较抽象,如果没有解释很难看懂。
但看下图右图就会直观很多。PI3K-AKT两个分子互作关系主要还涉及其他2个代谢物和2个编码基因,关键代谢物为PIP2(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸)和PIP3(磷脂酰肌醇-3,4,5-二磷酸),关键基因PTEN(脂质磷酸酶)和PDK1(3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1)。
PI3K和AKT的互作,可以看成两个步骤:
(1)PIP2与PIP3的相互转化
涉及PI3K和PTEN的调控。PI3K可以将代谢物PIP2磷酸化为PIP3(加一个3位磷酸基团)。而脂质磷酸酶(例如PTEN),则可以代谢(去磷酸化)PIP3,使之变回PIP2,从而终止PI3K信号通路(备注:图5右图PTEN的标注有歧义,PTEN的作用是促进去磷酸化PIP3从而抑制其在细胞内累积)。在这个过程里,如果PI3K比喻成信号传递的油门的话,PTEN就是刹车。
(2)PIP3促进AKT的活化
PIP2和PIP3是细胞膜的次要磷脂成分。PI3K的下游效应主要体现在对PIP3的调控作用。PIP3充当第二信使,可以促进具有PH结构域的蛋白向质膜的募集和随后信号级联的激活。在PI3K-AKT途径中,PIP3的3位磷酸基团可同时招募PDK1和AKT蛋白到质膜上,使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸(T308),导致AKT部分活化。被活化的AKT将进一步激活下游调控通路。
下文,我们将重点了解PI3K和AKT两个基因,以及与它们相关的PI3K-AKT通路的上游以及下游过程。
磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。但该酶不是单个基因,而是一种二聚物体复合物,由催化亚基(catalytic subunit)和调节亚基(regulatory subunit)构成。
即,这个激酶复合物由两个基因构成,且每个亚基成分可以来源不同的同源基因。你可以试试将鼠标移动到PI3K-AKT的KEGG map的PI3K基因上(如下图),在弹出的窗口中可以看到这个分子对应的基因两个K号,每个K号对应三个基因。其中,K00922是催化亚基,对应PI3KCA/B/D三个基因(即可能来源这3个基因中的一个);K02649是调节亚基,对应PIK3R1/2/3三个基因(可能来源这3个基因中的一个)。
所以,下次你看转录组数据里,KEGG通路每个节点红红绿绿的颜色(红色通常代表上调,绿色代表下调),一定还要点击打开看看具体是这个位点的哪些基因发生了变化。比如,在PI3K这个位置,催化亚基发生变化和调节亚基发生变化,当然代表不同的生物学意义。
在KEGG map中,你可能会注意到PI3K的图标还下面写着Class IA和Class IB。这其实是针对PI3K催化亚基来命名的。人类细胞表达三类PI3K催化亚基,PI3K-AKT通路中特指的是I类催化亚基;哺乳动物表达四种I类催化亚基(p110α、β、δ和γ),由以下基因编码PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG,它们都可以将PIP2磷酸化为PIP3。
在正常细胞中PIP3由生长因子刺激瞬时诱导,并被脂质磷酸酶(例如,PTEN)快速代谢去磷酸化从而终止PI3K信号。癌细胞经常含有大量的PIP3,这是由于位于PI3K上游的致癌信号蛋白的活性增加或PI3K本身的突变激活(相当于油门的功率太强了)。
许多癌症还表现出PTEN功能的丧失,从而丧失了PIP3的代谢能力(相当于刹车失灵)。在癌症基因组测序研究的荟萃分析中,PIK3CA和PTEN被发现是人类癌症中第二和第三大高度突变基因(油门和刹车失灵都会导致汽车失控啊)。
p110α和p110β蛋白普遍表达,而p110γ和p110δ的表达在免疫细胞中富集。其中P110α、β、δ(PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD)属于Class IA,p110γ(PIK3CG)属于Class IB,对应的结构域略有不同(如下图)。Class IA和Class IB对应不同的调节亚基(Regulatory)配对。
调节亚基的作用是调节复合物的活性和亚细胞定位。比如,Class IA的调节亚基含有SH2结构域,其可以与生长因子受体或衔接蛋白如IRS1上的磷酸酪氨酰残基结合,介导复合物的催化亚基p110与细胞质膜的结合(定位),从而可以行使其磷酸化PIP2的功能。
图中结构域全称:
ABD:adaptor-binding domain;
接头绑定结构域;RBD:Ras-binding domain;
Ras结合域;BH:breakpoint cluster region homology;
断点簇区域同源性;Helical kinase:螺旋激酶;
C2:C2催化亚基结构域;
N-SH2:N端-SH2 调节亚基结构域;
C-SH2:C端-SH2 调节亚基结构域;
I-SH2:inter-SH2 调节亚结构域;
由于篇幅限制, 本次分享就先到这里,下期文章将继续解析PI3K通路、AKT/PKB介绍和PI3K-AKT信号的下游。
参考资料:
[1] https://www.creative-diagnostics.com/PI3K-AKT-Signaling-Pathway.htm
[2] https://www.genecards.org
[3] Fruman, David A., et al. "The PI3K pathway in human disease." Cell 170.4 (2017): 605-635.4
| 本文作者:周老师
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