2'-羟基苯乙酮的合成方法及应用
背景及概述[1]
2'-羟基苯乙酮又名邻羟基苯乙酮,邻羟基苯乙酮是重要的医药和精细化工中间体。如可以作为合成查尔酮类化合物的原料。在医药、农药等精细化工产品的研制和工业生产中具有广泛的用途,它是心律平、普罗帕酮、利胆药的关键中间体。
制备[1]
关于邻羟基苯乙酮的合成,曾有相关的报道。王国喜(《中国医药工业杂志》, 1999,30(5),232-233)报道了以苯酚为原料,和乙酸酐反应生成酯,然后在 二硫化碳溶剂下进行Fries重排得到邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮,其比例为 2∶3。该方法的缺点是用二硫化碳作溶剂,其有刺激性气味,易挥发,毒性较大, 处理不方便,并且得到的邻羟基苯乙酮的收率只有33%。
另外杨定乔等(《有机化学》,2002,22(4),275-278)报道了无溶剂反应来合成羟基苯乙酮的方法,乙酸苯酚酯在无水三氯化铝条件下加热进行Fries重排得到邻对位的羟基苯乙酮,其比例约为1∶1,但该方法的缺点是反应混合物比较粘稠,搅拌困难,使得反应难以进行,易碳化。2005年,Sanjay Bhar等(《Synthetic Communications》,2005,35(9),1183-1188)人报道了以缩氨基脲为原料,在磷酸存在下,通过水解反应得到邻羟基苯乙酮。该方法原料价格昂贵,不易制备,不利于大规模生产。2007年,Ghiaci等(《Applied Catalysis A:General》,2007,320,35-42)人报道了在H3PO4/TiO2-ZrO2催化剂下,以苯酚为原料,乙酸乙酯为酰化试剂,于200-400℃进行气态反应得到邻羟基苯乙酮,收率为96.8%。该方法所用的催化剂较难制备,而且又要在很高的温度下进行反应,不易操控,不适于工业化应用。
CN200810061619提供一种操作简便,成本低,安全性好,收率较高,易于工业化生产的合成邻羟基苯乙酮的方法。本发明的合成邻羟基苯乙酮的方法,包括以下步骤:
1)4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成
在反应器中将扑热息痛溶于有机溶剂中,同时加入弱碱,弱碱与扑热息痛 的摩尔比为1∶0.5~3,然后加入酰化试剂,酰化试剂的用量为扑热息痛的摩尔 数的1-6倍;在0℃至回流温度下反应3-36小时后,蒸除有机溶剂,加入水, 抽滤得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固体产物;
2)2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成
在反应器中将步骤1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有机溶剂中,同时加入 路易斯酸催化剂,其用量为4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩尔数的1-10倍,在20-180 ℃下反应1-18小时,冷却,过滤,重结晶得到2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮;
3)2-羟基-5-氨基苯乙酮的合成
将2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮和无机酸按摩尔比1∶5~5∶1加入反应器中,于 20℃至回流温度下反应10-200分钟,冷却,用弱碱中和,抽滤,重结晶得到2- 羟基-5-氨基苯乙酮;
4)邻羟基苯乙酮的合成
将2-羟基-5-氨基苯乙酮溶于低级醇中,加入铜盐作为催化剂,于0-100℃下 滴加浓硫酸,滴毕,搅拌5-60分钟;再滴入饱和的亚硝酸钠水溶液,于0-100 ℃下反应0.5-5小时;铜盐∶浓硫酸∶亚硝酸钠∶2-羟基-5-氨基苯乙酮的摩尔比为 (0.005~0.02)∶(2~3)∶(1~2)∶1;然后进行水蒸气蒸馏,馏分用有机溶 剂提取,减压蒸馏得到邻羟基苯乙酮。
本发明的反应方程式如下:
应用 [2]
普仑司特(pranlukast)为九十年代中期上市的新型抗哮喘药,是目前国际上广泛注重的三个白三烯受体拮抗剂(LTRAs)之一。普仑司特有一个重要的中间体:8-氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃,由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃还原而成。
CN201410229357.7提供一种由2'-羟基苯乙酮制备8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,旨在简化操作,降低成本,提高反应的收率,易于实现产业化生产。本发明的目的通过以下技术方案来实现:8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,以邻羟基苯乙酮为起始原料,先与硝酸进行硝化,生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物,接着用无机碱成盐进行分离提纯,再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2);2-羟基-3-硝基苯乙酮(A-2)与氰基甲酸乙酯进行环合反应,生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6)。
主要参考资料
[1] CN94111457.0一种邻-羟基苯乙酮的制备方法
[2]CN201410229357.7 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
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