α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮和肾上腺素类药物的制备方法与流程

1.本技术涉及药物领域，尤其涉及一种α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮和肾上腺素类药物的制备方法。


背景技术：

2.化合物α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮，cas号99-40-1，英文名称为：3,4-dihydroxy-α-chloroacetophenone，是一种重要的医药中间体。其结构式为：
[0003][0004]
现有技术中关于α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的合成，一般是以邻苯二酚为原料，但是其它原料的选择的不同，会导致其存在各种各样的问题：例如有些反应路线虽然也可以得到的产物，但是由于需要溶剂量过大，导致单釜产量偏低，产品成本偏高；还有一些反应路线过于复杂，导致其副反应较多，最终收率较低，难以工业化生产。


技术实现要素：

[0005]
本技术的目的在于提供一种α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮和肾上腺素类药物的制备方法，以解决上述问题。
[0006]
为实现以上目的，本技术采用以下技术方案：
[0007]
一种α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法，包括：
[0008]
将包括邻苯二酚、三氯化铝、氯乙酰氯和二氯乙烷在内的原料混合，反应得到所述α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮。
[0009]
优选地，所述反应的温度为0℃-30℃。
[0010]
优选地，所述反应的温度为20℃-25℃。
[0011]
优选地，所述混合的顺序为：先在二氯乙烷中加入所述邻苯二酚，然后加入所述三氯化铝，搅拌后滴加所述氯乙酰氯。
[0012]
优选地，所述三氯化铝分多次加入。
[0013]
优选地，滴加所述氯乙酰氯之前，体系温度为4-6℃。
[0014]
优选地，所述反应之后还包括：将反应体系与浓盐酸和冰水的混合物混合，搅拌、固液分离得到粗产物。
[0015]
优选地，得到所述粗产物之后还包括纯化处理：
[0016]
将所述粗产物与水混合，搅拌、固液分离得到目标产物。
[0017]
优选地，所述邻苯二酚、所述三氯化铝、所述氯乙酰氯的摩尔比为1:(1.6-2.5):(1-1.2)；
[0018]
优选地，所述二氯乙烷的用量为每千克所述邻苯二酚对应5-10l所述二氯乙烷。
[0019]
本技术还提供一种肾上腺素类药物的制备方法，包括：
[0020]
使用所述的α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法制备得到α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮，然后以所述α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮为中间体制备得到所述肾上腺素类药物。
[0021]
与现有技术相比，本技术的有益效果包括：
[0022]
本技术提供的α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮和肾上腺素类药物的制备方法，通过对原料进行选择，使用以邻苯二酚和氯乙酰氯作为底物、三氯化铝作为催化剂、二氯乙烷作为溶剂进行傅克反应，原料价廉易得，反应步骤简单，α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮收率较高，具有良好的工业化前景。
附图说明
[0023]
为了更清楚地说明本技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本技术的某些实施例，因此不应被看作是对本技术范围的限定。
[0024]
图1为实施例1得到的纯品的色谱图；
[0025]
图2为实施例2得到的纯品的色谱图；
[0026]
图3为实施例3得到的纯品的色谱图；
[0027]
图4为对比例1得到的粗品的色谱图；
[0028]
图5为对照例1得到的粗品的色谱图。
具体实施方式
[0029]
如本文所用之术语：
[0030]“由
……
制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
[0031]
连接词“由
……
组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由
……
组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
[0032]
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
[0033]
在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
[0034]“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单
位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说a组分的质量份为a份，b组分的质量份为b份，则表示a组分的质量和b组分的质量之比a：b。或者，表示a组分的质量为ak，b组分的质量为bk(k为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
[0035]“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，a和/或b包括(a和b)和(a或b)。
[0036]
一种α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法，包括：
[0037]
将包括邻苯二酚、三氯化铝、氯乙酰氯和二氯乙烷在内的原料混合，反应得到所述α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮。
[0038]
其反应式为：
[0039][0040]
本技术高收率的达成，与二氯乙烷的使用有密切关系。通常情况下，人们认为二氯甲烷和二氯乙烷作为溶剂时，性质相似，其作用也基本相同；但是，本技术研究发现，在该反应中，使用二氯乙烷比二氯甲烷可以获得更高的收率和设备利用率，且产品外观更佳。
[0041]
在一个可选的实施方式中，所述反应的温度为0℃-30℃。
[0042]
在一个可选的实施方式中，所述反应的温度为20℃-25℃。
[0043]
可选的，所述反应的温度可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃或者0℃-30℃之间的任一值。
[0044]
在一个可选的实施方式中，所述混合的顺序为：先在二氯乙烷中加入所述邻苯二酚，然后加入所述三氯化铝，搅拌后滴加所述氯乙酰氯。
[0045]
在一个可选的实施方式中，所述三氯化铝分多次加入。
[0046]
在一个可选的实施方式中，滴加所述氯乙酰氯之前，体系温度为4-6℃。
[0047]
先加邻苯二酚然后分多次加入三氯化铝并控制其温度，是为了减少三氯化铝的水解。
[0048]
可选的，滴加所述氯乙酰氯之前，体系温度可以为4℃、5℃、6℃或者4-6℃之间的任一值。
[0049]
在一个可选的实施方式中，所述反应之后还包括：将反应体系与浓盐酸和冰水的混合物混合，搅拌、固液分离得到粗产物。
[0050]
在一个可选的实施方式中，得到所述粗产物之后还包括纯化处理：
[0051]
将所述粗产物与水混合，搅拌、固液分离得到目标产物。
[0052]
在一个可选的实施方式中，所述邻苯二酚、所述三氯化铝、所述氯乙酰氯的摩尔比为1:(1.6-2.5):(1-1.2)；
[0053]
在一个可选的实施方式中，所述二氯乙烷的用量为每千克所述邻苯二酚对应5-10l所述二氯乙烷。
[0054]
可选的，所述邻苯二酚、所述三氯化铝、所述氯乙酰氯的摩尔比可以为1:1.6:1、1:1.6:1.1、1:1.6:1.2、1:1.7:1、1:1.7:1.1、1:1.7:1.2、1:1.8:1、1:1.8:1.1、1:1.8:1.2、1:1.9:1、1:1.9:1.1、1:1.9:1.2、1:2.0:1、1:2.0:1.1、1:2.0:1.2、1:2.1:1、1:2.1:1.1、1:2.1:1.2、1:2.2:1、1:2.2:1.1、1:2.2:1.2、1:2.3:1、1:2.3:1.1、1:2.3:1.2、1:2.4:1、1:2.4:1.1、1:2.4:1.2、1:2.5:1、1:2.5:1.1、1:2.5:1.2或者1:(1.6-2.5):(1-1.2)之间的任一值；每千克所述邻苯二酚对应5l、6l、7l、8l、9l、10l或者5-10l之间的任一值的所述二氯乙烷。
[0055]
本技术还提供一种肾上腺素类药物的制备方法，包括：
[0056]
使用所述的α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法制备得到α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮，然后以所述α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮为中间体制备得到所述肾上腺素类药物。
[0057]
上述肾上腺素类药物包括但不限于肾上腺素(adrenaline，epinephrine)、去甲肾上腺素等。肾上腺素的结构式如下所示：
[0058][0059]
去甲肾上腺素的结构式如下所示：
[0060][0061]
下面将结合具体实施例对本技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本技术，而不应视为限制本技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0062]
实施例1
[0063]
本实施例提供一种α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法，具体步骤如下所述：
[0064]
500ml四口瓶中投入二氯乙烷330ml，66g邻苯二酚加入，冷却情况下，将128g三氯化铝分批加入，加完，搅拌，冷却到5℃左右，搅拌半小时，将69g氯乙酰氯滴加进去，滴完，自然升温到室温并保温搅拌至原料消失，然后缓慢倒入300ml浓盐酸和300ml冰水的溶液里，倒完，搅拌半小时，抽滤得到粗品90g。
[0065]
将粗品加入到200ml水中，充分搅拌1小时，然后抽滤得到含量99.88％的纯品80g，收率71.4％。
[0066]
图1为实施例1得到的纯品的色谱图。
[0067]
实施例2
[0068]
本实施例提供一种α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法，具体步骤如下所述：
[0069]
500ml四口瓶中投入二氯乙烷330ml，66g邻苯二酚加入，冷却情况下，将159g三氯化铝分批加入，加完，搅拌，冷却到5℃左右，搅拌半小时，将69g氯乙酰氯滴加进去，滴完，自然升温到室温并保温搅拌至原料消失，然后缓慢倒入350ml浓盐酸和300ml冰水的溶液里，倒完，搅拌半小时，抽滤得到粗品89g。
[0070]
将粗品加入到200ml水中，充分搅拌1小时，然后抽滤得到含量99.90％的纯品79.8g，收率71.3％。
[0071]
图2为实施例2得到的纯品的色谱图。
[0072]
实施例3
[0073]
本实施例提供一种α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法，具体步骤如下所述：
[0074]
500ml四口瓶中投入二氯乙烷330ml，66g邻苯二酚加入，冷却情况下，将199g三氯化铝分批加入，加完，搅拌，冷却到5℃左右，搅拌半小时，将69g氯乙酰氯滴加进去，滴完，自然升温到室温并保温搅拌至原料消失，然后缓慢倒入350ml浓盐酸和300ml冰水的溶液里，倒完，搅拌半小时，抽滤得到粗品90.5g。
[0075]
将粗品加入到200ml水中，充分搅拌1小时，然后抽滤得到含量99.89％的纯品80.8g，收率72.1％。
[0076]
图3为实施例3得到的纯品的色谱图。
[0077]
以上数据证实，随着催化剂数量的增大，产品品质和收率没有明显的影响，还直接增加了原料成本和三废处理费用。
[0078]
需要说明的是，上述实施例提供的α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法，可以作为肾上腺素类药物的制备方法的一部分，即：以本技术提供的α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法制备得到的α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮作为中间体，用于制备肾上腺素类药物。
[0079]
对比例1
[0080]
500ml四口瓶中投入二氯甲烷330ml，66g邻苯二酚加入，冷却情况下，将128g三氯化铝分批加入，加完，搅拌，冷却到5℃左右，搅拌半小时，将69g氯乙酰氯滴加进去，滴完，自然升温到室温并保温搅拌至原料消失，然后缓慢倒入300ml浓盐酸和300ml冰水的溶液里，倒完，搅拌半小时，抽滤得到粗品90g。
[0081]
将粗品加入到200ml水中，充分搅拌1小时，然后抽滤得到含量99.57％的纯品59g，收率52.7％。
[0082]
图4为对比例1得到的粗品的色谱图。
[0083]
对照例1
[0084]
1000ml四口瓶中投入二氯乙烷495ml，66g邻苯二酚加入，冷却情况下，将128g三氯化铝分批加入，加完，搅拌，冷却到5℃左右，搅拌半小时，将69g氯乙酰氯滴加进去，滴完，自然升温到室温并保温搅拌至原料消失，然后缓慢倒入300ml浓盐酸和300ml冰水的溶液里，倒完，搅拌半小时，抽滤得到粗品80g。
[0085]
将粗品加入到200ml水中，充分搅拌1小时，然后抽滤得到含量99.86％的纯品70g，收率62.5％。
[0086]
图5为对照例1得到的粗品的色谱图。
[0087]
对照例2
[0088]
1000ml四口瓶中投入二氯乙烷660ml，66g邻苯二酚加入，冷却情况下，将128g三氯化铝分批加入，加完，搅拌，冷却到5℃左右，搅拌半小时，将69g氯乙酰氯滴加进去，滴完，自然升温到室温并保温搅拌至原料消失，然后缓慢倒入300ml浓盐酸和300ml冰水的溶液里，倒完，搅拌半小时，抽滤得到粗品68g。
[0089]
将粗品加入到200ml水中，充分搅拌1小时，然后抽滤得到含量99.88％的纯品60g，收率53.5％。
[0090]
对照例2得到的粗品的色谱图与对比例差异很小。
[0091]
从以上数据上，我们可以清晰的看出来，随着溶剂用量的增大，收率在快速的降低，所以溶剂量的增大，不仅增加原料成本，还增加后处理三废成本。
[0092]
本技术提供的α-氯代-3,4-二羟基苯乙酮的制备方法反应原料价廉易得，反应步骤简单，收率较高，具有良好的工业化前景。
[0093]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本技术的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本技术进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本技术各实施例技术方案的范围。
[0094]
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本技术的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本技术的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。