一种高纯度三十烷醇的制备方法与流程

本发明涉及一种高纯度三十烷醇的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术：

三十烷醇(triacontanol)又称蜂花醇(myricylalcohol)，化学名称为1-三十烷醇(1-triacontanol)，分子量438，化学式c30h62o，是一种长链饱和脂肪醇。对光、空气、碱稳定，易于保存，几乎不溶于水，也难溶于冷乙醇、甲醇、苯，溶于氯仿、正己烷、乙醚和热苯等。1977年美国密斯根州立大学s.ries教授等发现并证实三十烷醇对植物生长具有特殊的调节和控制作用，是一种天然存在的、适用范围相当广泛的植物生长调节剂。三十烷醇能促进作物生根、发芽、开花、结实，增强光合作用、提高叶绿素含量，可促进愈伤组织的生长分化，促进吸收矿物质，具有明显的增产效果。适用于多种作物、花卉、果树的种植。三十烷醇作为新型的天然植物生长调节剂，具有作用浓度低、生理效应强、反应速度快、低残留、无公害的优异特点。虽然到目前为止人类还未完全理解掌握三十烷醇的作用机制，m.naeem等在2011年总结了三十烷醇的生物学功能，主要有以下几点：1)提高植物细胞的酶活性；2)促进植物细胞新陈代谢；3)诱导植物体内第二信使产生(m.naeemetal.，journalofplantinteractions[j]，2011，2：33-36)。

得到三十烷醇有两种途径：一是从天然产物中提取，二是通过化学合成。三十烷醇在自然界中广泛存在于米糠蜡、蔗蜡、蜂蜡等天然蜡质中，资源十分丰富，所以亦今为止工业制备三十烷醇都是采用从天然蜂蜡中提取。提取法主要有两个缺点，一是产量受原料来源限制，蜂蜡属于自然资源，产量不稳定，使用用途多样化，包括化妆品、中药等很多产业都需要这种原料。第二个缺点是提取得到的产物中含有较高含量的二十八烷醇和三十二烷醇等杂质。三十烷醇在自然界总是与其它长链醇共存，如二十八烷醇，三十二烷醇等，这些化合物的物理化学性质同三十烷醇非常接近，单纯的重结晶等工艺很难把它们从产品中完全除去，事实上在目前工业条件下采用提取法得不到到大批量的高纯度三十烷醇产品。而早在1979年，j.jones等就报道了二十八烷醇等其他高级脂肪醇对三十烷醇发挥促进植物生长活性的功能起到抑制作用(j.jonesetal.,planta[j]，1979，144：277-282)。这也是到目前为止工业提取得到的三十烷醇(最高可以达到95％含量)无法在农业生产中发挥出完全的促进农作物生长的功效，从而提高农产品产量和品质的最主要原因。我国学者邓道利等也专门指出：从天然产物中提取分离得到纯的三十烷醉是极其困难的，从蜂蜡中提取得到的三十烷醇产品中含有大量的同系物:二十四烷醇、二十六烷醇、二十八烷醇、、三十二烷醇、、三十四烷醇及三十六醇等。而有机合成得到的产品中杂质种类很少，经纯化后即可除去，从而得到高纯度三十烷醇(邓道利等，有机化学[j]，1980，4:71-72.)。因此，研究利用有机合成法制备高纯度三十烷醇对于促进三十烷醇的研究和应用有显著意义。

亦今已经报道的通过有机合成方法制备三十烷醇的方法有：氯化烷基锌法(钱长涛等，植物学报[j]，1981，23:423-426.)、kapa炔烃异构化法(kangs&chojs.,bulletinofthekoreanchemicalsociety[j]，1989，10:479-480.)、格氏偶合反应(吴明光等，厦门大学学报:自然科学版[j]，1996，35:560-563.)、酰氯-烯胺反应(welebirja.美国专利，us4167641.)以及烯烃合成法(tran-thinh&falkh.,monatsheftefürchemie/chemicalmonthly[j]，1995，126:565-568.)等。虽然用化学合成法比较容易制得纯度较高的产品，但由于三十烷醇的碳链很长，化学合成法普遍存在反应步骤多，工艺路线长，原料昂贵，选择性差，副反应多等缺点，而且很多化学反应的条件比较苛刻，收率也不高。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种原料来源丰富、工艺简单、收率与纯度高、易于规模化生产的高纯度三十烷醇的制备方法。

本发明的反应步骤(化学方程式)如下：

步骤(1)：

步骤(2)：

步骤(3)：

其中，tbdms是叔丁基二甲氧基硅烷，pph3是三苯磷。

本发明的技术方案是将1,12-十二烷二醇(1)的一个羟基用叔丁基二甲氧基硅基进行保护，得到单取代的硅醚(3)，对(3)进行选择性氧化，得到12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)。溴代十八烷(5)与三苯磷(6)反应得到十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)。(4)和(7)在强碱作用下进行维蒂希反应，得到叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)，催化加氢还原，脱保护基，得到三十烷醇(9)。

本发明的具体步骤如下：

(a)制备12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)

将1,12-十二烷二醇(1)溶于二氯甲烷等溶剂，加入1-2倍摩尔量的咪唑，控温20～35℃间，缓慢滴加1.0～1.5摩尔倍数的叔丁基二甲氧基氯硅烷(tbdmscl，2)溶于二氯甲烷等溶剂的溶液，加入0.05-0.1摩尔倍数的4-二甲氨基吡啶(dmap)，维持该温度搅拌反应1～5小时。tlc监测(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)反应进程，当监测到双保护基取代的副产物开始出现时，加入冰水混合物淬灭反应。分离有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤，旋蒸浓缩得无色油状物。柱层析纯化，除去极性大的咪唑和dmap，旋蒸浓缩，得无色油状物12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)。

(b)12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)的制备

将12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)溶于二氯甲烷等溶剂中，室温搅拌条件下，加入由0.1摩尔倍数nabr、0.1摩尔倍数四甲基哌啶氧化物(tempo试剂)和2.0摩尔倍数碳酸氢钠配成的ph约为8.6的饱和水溶液，控温20～35℃之间，搅拌，缓慢滴加1.5～2.0摩尔倍数的次氯酸钠水溶液(浓度在5～10％之间即可，使用前临时测定其有效摩尔浓度)。滴毕，tlc监测(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)原料反应完全，冰浴降温至0～5℃，加入含有0.01摩尔倍数ki的盐酸溶液(10％)，调节溶液ph值7～8。分离有机相，用10％na2s2o3溶液洗涤1次，饱和nacl溶液洗涤1次，无水mgso4干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，得油状物12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)。

(c)十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)的制备：

1-溴代十八烷(5)和1.5摩尔倍数的三苯基膦(6)溶于甲苯等溶剂中，缓慢加热升温至甲苯开始回流，保持回流状态反应12～72小时。停止加热，旋蒸除去溶剂，得黄色油状物残余。降至室温，搅拌下加入甲基叔丁基醚，冰水浴冷却，析出类白色固体。抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，室温真空干燥除去残余溶剂，得到十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)，m.p.96-97℃。

(d)叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)的制备：

干燥、密闭的玻璃反应器中加入2.0摩尔倍数(以12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛的量计)的十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)，加入无水溶剂，形成悬浊液。多次抽真空，并用惰性气体n2置换，赶除反应器内的空气。冰盐浴降温-10～0℃之间，用注射器抽取4.0-5.0摩尔倍数的有机强碱溶于无水溶剂的溶液，缓慢加入玻璃反应器中，加料完毕后升至室温，再用油浴加热至溶剂回流，保持回流1小时。降温至室温，搅拌下使用注射器缓慢加入1.0摩尔倍数的12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)溶于无水溶剂的溶液，室温反应3～6小时，tlc监测(纯石油醚)12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛反应完全。冰水浴降温至5℃左右，缓慢滴加等体积饱和nh4cl溶液，用3％稀盐酸调节ph值至中性。加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和nh4cl溶液洗涤有机相，无水mgso4干燥，旋蒸除去溶剂，柱层析纯化，石油醚洗脱，减压旋蒸除去石油醚，得叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)。

(e)三十烷醇(9)的制备

叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)溶于甲醇，加入0.1摩尔倍数的10％钯碳催化剂(pd/c)，接通氢气，搅拌，常压氢化1～5小时。tlc监测(纯石油醚)反应完全。抽滤除去钯碳催化剂，溶液中加入1/3量的盐酸溶液(浓度15％)，加热回流0.2～3小时，冷却，有白色固体析出，抽滤得白色固体，苯重结晶，真空干燥，得到产品三十烷醇(9)。收率90％以上，m.p.86～87℃。

在步骤(a)中，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、dmf中的至少一种。1,12-十二烷二醇的羟基保护剂是三甲基氯硅烷、二甲基苯基氯硅烷、叔丁基二甲氧基氯硅烷中的至少一种。羟基保护剂与1,12-十二烷二醇的摩尔数比例在1.0～1.5:1之间。

在步骤(b)中，选择性氧化采用tempo催化氧化，其中四甲基哌啶氧化物(tempo试剂)是催化剂，次氯酸钠是氧化剂。反应体系是有机相水相双相体系，12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯等与水不互溶的溶剂。

在步骤(c)中，加热回流时间不短于12小时。反应溶剂是甲苯或二甲苯中的至少一种。

在步骤(d)中，维蒂希反应所采用的无水溶剂是thf或二氧六环，且溶剂需进行无水处理。用于催化维蒂希反应的有机强碱的碱性强度不低于叔丁醇钾。优选地有机强碱为叔丁醇钾或叔丁醇钾与正丁基锂的混合物，其中，叔丁醇钾与正丁基锂的摩尔比为4-9:1

在步骤(e)中，溶解烯烃叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯的溶剂选自甲醇或乙醇。还原反应结束后，过滤除去pd/c催化剂，羟基保护的中间体叔丁基二甲氧基三十烷醚(或其他硅烷保护的三十烷醚)不进行纯化，直接在溶剂中加入强酸，如稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸中的一种，搅拌加热，脱除保护基，三十烷醇以沉淀形式析出。过滤分离，重结晶纯化一次，产物纯度98.5％以上。

本发明具有以下突出优点：

(1)原料易得：所用原料1,12-十二烷二醇(1)和溴代十八烷(5)都是工业化学产品，可以规模采购。

(2)工艺简单：从原料1,12-十二烷二醇(1)和溴代十八烷(5)出发，经过5步骤反应得到三十烷醇(9)。

(3)化学收率高：一般而言，按照每步收率80％计算，4步骤的有机合成路线总收率在40％左右。本发明的总收率以1,12-十二烷二醇计算可达55％以上，甚至更高。

(4)产品纯度高：经气相色谱分析，重结晶一次后的产品纯度在98.5％以上。

(5)易于工业化：本发明中各步骤所使用的试剂均为常用化学试剂，毒性低，对环境友好；所采用的的反应条件在工业化生产中都能达到，对设备无特殊高温高压要求，适合工业化生产。

附图说明

图1.12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)的¹hnmr谱图；

图2.12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)的¹³cnmr谱图；

图3.12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)的ft-ir谱图；

图4.12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)的¹hnmr谱图；

图5.12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)的¹³cnmr谱图；

图6.12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)的ft-ir谱图；

图7.十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)的¹hnmr谱图；

图8.十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)的¹³cnmr谱图；

图9.十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)的ft-ir谱图；

图10.叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)的¹hnmr谱图；

图11.叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)的¹³cnmr谱图；

图12.叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)的ft-ir谱图；

图13.1-三十烷醇(9)的¹hnmr谱图；

图14.1-三十烷醇(9)的¹³cnmr谱图；

图15.1-三十烷醇(9)的ft-ir谱图；

具体实施方式

实施例1

步骤一：

12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)

将10.0g1,12-十二烷二醇(1)和6.7g咪唑置于50mldmf和160mlch2cl2中，冰浴控温25℃左右，滴加8.4g叔丁基二甲氧基氯硅烷(tbdmscl，2)的50mlch2cl2溶液，滴毕加入0.3g4-二甲氨基吡啶(dmap)，维持该温度搅拌反应。tlc监测(pe：ea＝15:1)当监测到双保护的副产物出现时，冰浴降温，加入100ml水淬灭反应。分出有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤，旋蒸浓缩得无色油状物。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1，采取梯度洗脱，流动相调至石油醚：乙酸乙酯＝10:1)除去极性大的咪唑和dmap，收集产物，旋蒸浓缩除去溶剂，得无色油状产物15.4g(理论产量15.7g，收率98％)。

中间体(3)的结构确认：

本发明中每一步骤中间体都通过¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱得到结构确证，图1、图2、图3分别是12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)的1hnmr、13cnmr和ft-ir谱图。

ir(film，cm^-1)νmax：3341(-oh)，2972，2855(-ch2)，720[(ch2)11]；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ：3.58-3.65(m，4h，-och2，-och2)，1.47-1.63(m，4h，-och2ch2，-och2ch2)，1.26-1.313(m，16h，-ch2)，0.89(s，9h，-ch3)，0.04(s，6h，-ch3)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)：δ：63.4，63.1，32.9，32.8，29.6，29.4，26.0，25.8，25.7，18.4，-5.2。

步骤二：12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)的制备

称取10g12-叔丁基二甲基硅氧基十二醇(3)，加入60mlch2cl2，室温搅拌待溶解完全。加入0.26gnabr和0.12g四甲基哌啶氧化物(tempo试剂)，称取3.0gnahco3于50ml水中，配成ph约为8.6的饱和溶液，水浴控温25℃左右，缓慢滴加1.5摩尔倍数的naclo溶液(注：由于naclo溶液久置浓度易发生变化，故在使用前需要进行标定，以便确定其浓度，决定滴加的实际体积量)。滴加过程中溶液颜色有变化，滴毕tlc监测(pe：ea＝15:1)原料反应完全，冰浴降温至0℃，滴加含有0.1gki的稀hcl溶液(3m，10％)，调节ph值7～8。分液，有机相用10％na2s2o3溶液(100ml)洗涤2次，饱和nacl100ml洗涤1次，无水mgso4干燥，抽滤，旋蒸浓缩得油状产物6.4g(理论8g)，收率80％。

中间体(4)的结构确认：

图4、图5、图6分别是12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4)的¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir谱图。

ir(film，cm^-1)νmax：2927.6，2855.4(-ch2)，1729.0(-cho)；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ：9.76-9.75(t，1h，-cho)，3.60-3.58(t，2h，-och2)，2.39-2.43(m，2h，-och2)，1.59-1.65(m，2h，-och2ch2)，1.47-1.52(m，2h，-och2ch2)，1.26-1.29(m，16h，-ch2)，0.89(s，9h，-ch3)，0.04(s，6h，-ch3)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)：δ：202.8，63.3，43.9，32.9，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，26.0，25.8，22.1，18.4，-5.2。

步骤三：十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)的制备

称取60g溴代十八烷(5)和71g三苯基膦(6)于1000ml单口瓶中，加入420ml甲苯，缓慢升温至甲苯回流，保持回流反应48h，tlc监测(石油醚100％)，反应完全，旋蒸除去甲苯，残余物为黄色油状物，室温搅拌下加入500ml甲基叔丁基醚，冰水浴冷却下析出类白色固体。抽滤，少量叔丁基醚洗涤。室温真空干燥除去残余溶剂，得到十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)，称重94g，收率87％，熔点为96-97℃。

中间体(7)的结构确认：

图7、图8、图9分别是十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)的¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir谱图。

ir(film，cm^-1)νmax：2918.6，2848.6(-ch2)，1437.1，1468.5(-phh)，720[(ch2)15]；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ：7.67-7.87(m，15h，-phh)，3.81-3.84(t，2h，brch2)，1.72(m，2h，brch2ch2)，1.17-1.23(m，28h，-ch2)，0.86(t，3h，-ch3)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)：δ：135.0，133.7，133.6，130.6，130.5，118.8，118.1，31.9，30.5，30.4，29.7，29.6，29.3，29.2，23.0，22.7，22.6，14.1。

步骤四：叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)的制备

称取14.2g十八烷基三苯基溴化膦鎓盐(7)试剂于250ml密闭干燥的三口瓶中，加入50ml新鲜制备的无水thf。多次抽真空，并用惰性气体n2置换反应瓶内空气。冰盐浴控温-10℃左右，用注射器抽取5.7g叔丁醇钾溶于50ml无水thf的溶液，缓慢注入三口瓶中，注射过程中出现橘红色现象，加料完毕，逐渐升至室温反应，后转为油浴加热回流1h后，自然升温至室温，搅拌下使用注射器缓慢注入12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛(4，2.0g溶于30ml无水thf)溶液，加料过程中溶液变为深棕色，tlc监测(纯石油醚)原料反应完全。冰浴降温至5℃左右，缓慢滴加50ml饱和nh4cl溶液，调节ph近中性，反应液转入分液漏斗。分离有机相，加入50ml乙酸乙酯，50ml饱和nh4cl溶液洗涤2次，有机相用无水mgso4干燥。抽滤，滤液旋蒸除大部分溶剂，转入冰箱静置，抽滤除去固体，滤液浓缩，柱层析进一步，石油醚洗脱，合并产物，旋蒸浓缩得叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8，无色液体)，称重5.5g，收率约80％。

中间体(8)的结构确认：

图10、图11、图12分别是叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(8)的¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir谱图。

ir(film，cm^-1)νmax：3004.3(＝ch)，2924.1，2853.8(-ch2)，1463.8(c＝c)，720[(ch2)15]；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ：5.32-5.40(m，2h，＝ch)，3.59-3.62(t，2h，och2)，1.96-2.04(m，4h，＝chch2)，1.50-1.53(m，2h，-och2ch2)，1.27(m，48h，-ch2)，0.90(m，12h，-ch3)，0.06(s，6h，-ch3)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)：δ：130.4，129.9，63.3，32.9，32.6，32.0，29.8，29.75，29.71，29.6，29.5，29.4，29.37，29.2，27.2，26.0，25.9，22.7，18.4，14.1，-5.2。

步骤五：1-三十烷醇的制备和纯化

称取0.5g10％钯碳催化剂(pd-c)于250ml三口瓶中，加入溶于100ml甲醇的叔丁基二甲氧基三十烷氧基硅烷-12-烯(中间体8，2.5g)，接通氢气，室温搅拌反应，tlc监测(纯石油醚)反应完全。抽滤除去钯碳催化剂，溶液中加入30ml浓盐酸(15％浓度)，加热回流20分钟，冷却，有白色固体析出，抽滤得白色固体，苯重结晶，真空干燥后称重为1.77g，收率90％，熔点86～87℃，gc色谱纯度98.7％。

产品结构确认：

图13、图14、图15分别是1-三十烷醇(9)的¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir谱图，三十烷醇的¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱与文献报道完全一致。

ir(film，cm^-1)νmax：3227.4(-oh)，2917.5，2848.8(-ch2)720[(ch2)29]；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ：3.62-3.65(m，2h，-och2)，1.55-1.59(m，2h，och2ch2)，1.28-1.35(m，56h，-ch2)，0.86-0.89(t，3h，-ch3)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)：δ：63.1，32.9，31.9，29.7，29.6，29.4，29.3，25.8，22.7，14.1。

gc-ms(ei，m/z)：422[m-15(ch3)]

实施例2

与实施例1类似，其区别在于步骤(a)中所用溶剂为氯仿和dmf，叔丁基二甲氧基氯硅烷与1,12-十二烷二醇摩尔比是1.5:1。产品通过¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱得到结构确证，其谱图与文献报道完全一致；gc色谱纯度98.6％。

实施例3

与实施例1类似，其区别在于步骤(b)中所用溶剂是乙酸乙酯。产品通过¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱得到结构确证，其谱图与文献报道完全一致；gc色谱纯度98.5％。

实施例4

与实施例1类似，其区别在于步骤(c)中所用溶剂是二甲苯，回流温度140℃，回流反应时间24小时。产品通过¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱得到结构确证，其谱图与文献报道完全一致；gc色谱纯度98.7％。

实施例5

与实施例1类似，其区别在于步骤(d)中所用溶剂是二氧六环。产品通过¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱得到结构确证，其谱图与文献报道完全一致；gc色谱纯度98.6％。

实施例6

与实施例1类似，其区别在于催化维蒂希反应的有机强碱选择摩尔比为1:4正丁基锂和叔丁醇钾混合强碱，总碱量摩尔数5倍于12-叔丁基二甲基硅氧基十二醛。产品通过¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱得到结构确证，其谱图与文献报道完全一致；gc色谱纯度98.9％。

实施例7

与实施例1类似，其区别在还原反应溶剂选择无水乙醇。还原完毕，除去pd/c催化剂后，用30％的硫酸溶液进行酸化，加热回流0.5小时后，降至室温，三十烷醇从溶液中析出。产品通过¹hnmr、¹³cnmr和ft-ir光谱得到结构确证，其谱图与文献报道完全一致；gc色谱纯度98.6％。