包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物的制作方法

本发明涉及包含akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物并且涉及其制备方法及其作为药物的用途，该akt蛋白激酶抑制剂具有针对诸如癌症的疾病的治疗活性。

背景技术：

1、蛋白质激酶b(pkb)，也称为akt，是在某些人类肿瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请wo 2008/006040(a1)和美国专利号8,063,050(b2)讨论了多种akt抑制剂，包括化合物(s)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5r,7r)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮，其inn推荐名为艾他舍替(ipatasertib)(who drug information 27卷,3期,2013年,recommended inn:list 70)，该化合物针对多种癌症的治疗正在进行临床试验。

2、艾他舍替

3、稳定、有效且方便的药物组合物要求活性药物成分。本发明提供药物组合物，其包含akt抑制剂，特别是艾他舍替或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

4、到目前为止，仅有非常少的结晶形式的艾他舍替得到了描述。例如，wo 2013/173784 a1描述了艾他舍替的结晶苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。苯磺酸和对甲苯磺酸对于药用盐都是较不优选的阴离子。

5、迄今为止描述的药学上最佳的可接受的艾他舍替固体形式是例如wo 2013/173811 a1中描述的无定形无水单盐酸盐。

6、已经发现，艾他舍替单盐酸盐表现出独特的机械性能，该机械性能涉及高脆性变形特征(比乳糖脆3倍)，使得通过机械压缩进行处理非常困难。在包含艾他舍替的常规药物组合物的压片期间，机械压缩导致耗尽的可压缩性，随后在减压时导致片剂弹性回复。因此，包含艾他舍替单盐酸盐的常规药物组合物由于裂片问题(减压期间形成裂缝)而不适合直接压缩，该裂片问题可被检测为片芯的小裂缝和破裂(例如使用x射线显微断层照相术)。工业上所需的高速压片方法可能无法实现。

7、已经发现，艾他舍替具有非常高的溶解度(>1g/g水；>2g/g水/乙醇1:1)和非常高的吸湿性(在50％rh下约6％，在95％rh下>35％)。尽管溶解度差通常是开发其他api(活性药物成分)的盖仑制剂(galenical formulation)的限制因素，但高溶解度同样可能对方法性能产生问题。由于api的这种非常高的固有吸湿性，艾他舍替药物物质在湿度增加时倾向于自动溶解成蜂蜜状粘性液体。这种高溶解度和吸湿性可能对加工以及最终产品的稳定性和保质期造成严重问题。因此，包含艾他舍替的常规药物组合物和包含润湿(例如湿法造粒)的药物组合物的制备方法由于api的高溶解度和高吸湿性而是难以实现的。

8、进一步发现，艾他舍替的替代造粒方法(如连续润湿和干燥的高剪切方法)是难以控制的，不产生恒定高质量产品且需要大量的吸湿剂(至少10％wt-15％wt)。

9、由于艾他舍替的高溶解度和吸湿性，用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的常规方法需要在高温下长时间的干燥时间并且必须除去可能引起部分结晶的药学上较不优选的溶剂。用于制备无定形艾他舍替单盐酸盐的常规方法不适于提供均质、无定形且稳定的api，该api表现出适合在配制方法中使用的颗粒性质而无需进一步调节或再加工。因此需要制备无定形艾他舍替单盐酸盐的改进的方法，该方法是药物组合物制备中易于使用的。

技术实现思路

1、本发明提供了包含艾他舍替的药物组合物及其生产方法，其中上述问题已经得到解决。

2、本发明的诸位发明人发现，包含艾他舍替和一定量的具有塑性变形特性的颗粒内材料的药物组合物可防止在压缩过程中形成脆性裂缝。因此包含艾他舍替和具有塑性变形特征的药学上可接受的赋形剂的片芯显著改善了可加工性。

3、本发明的诸位发明人发现包含艾他舍替和一定量的颗粒内吸湿剂的药物组合物可以防止在造粒期间艾他舍替溶出时的加工问题。因此，包含艾他舍替和一定量的颗粒内吸湿剂的药物组合物显著改善了可加工性。

4、本发明的诸位发明人惊奇地发现，流化床造粒是一种良好可控的方法，适于提供高质量和恒定质量的包含艾他舍替的颗粒。

5、如上所述，迄今已知的适用于药物开发和制造的唯一固体形式的艾他舍替是无定形无水单盐酸盐(艾他舍替·hcl)。

6、已发现常规的艾他舍替干燥方法由于api的高溶解度和吸湿性以及复合物去溶剂化而仅产生中等结果。需要在高温下长时间干燥并强制除去药学上较不优选或甚至不可接受的溶剂，以符合人用药品注册技术要求国际协调会议(ich)的标准。另外，常规的干燥方法产生无定形材料和部分结晶材料的混合物。

7、艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯单溶剂化物具有确定的化学计量，其包含每个艾他舍替分子一个乙酸乙酯分子。通过常规干燥方法，艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯单溶剂化物中每个艾他舍替的乙酸乙酯量可以降低至乙酸乙酯的2％wt至10％wt的残余溶剂含量，通常为5％wt至7％wt的乙酸乙酯。进一步减少乙酸乙酯含量，例如低于0.5％wt只能通过苛刻和长时的干燥条件来实现。

8、艾他舍替单盐酸盐获得自艾他舍替单盐酸盐乙酸乙酯。现在已经发现水分是艾他舍替·hcl·etoac转化为无定形艾他舍替·hcl的关键驱动因子。

9、在锥形螺杆干燥器中使用真空干燥和湿润的氮气进行干燥/润湿循环，允许除去etoac并实现无定形转化。然而，干燥时间没有显著改善-在工业规模上完成常规批次仍需要几天时间。此外，在xrpd图中观察到固态的变化。不能控制进一步的粒度分布，仅产生不一致的粒度分布曲线。

10、wo 2013/173811 a1公开了使用双流体喷嘴喷雾干燥器通过喷雾干燥(实施例12a-c，[00138])生产无定形艾他舍替单盐酸盐。已经发现，现有技术中描述的喷雾干燥方法在粒度和颗粒形状方面仅产生中等结果，即获得具有大量亚微米颗粒的双峰粒度分布。因此，这样获得的材料的流动性和可加工性非常有限。

11、本发明进一步提供了不使用引起问题的溶剂的改进的喷雾干燥方法，用于从固体艾他舍替生产无定形艾他舍替·hcl，特别是艾他舍替溶剂化物，最特别是艾他舍替·hcl·etoac，该方法产生化学稳定的均质无定形材料，该材料具有改善的流动性、堆积密度、颗粒形状和粒度分布，可用于在生产本文公开的药物组合物的方法中应用，无需另外的处理、调理或再加工。在本发明的方法中获得的产物在批次之间产生一致且稳健的品质。

12、令人惊讶地发现，以水作为溶剂喷雾干燥产生特别有益的结果，因为已经发现艾他舍替不会形成水合物或与水的其他结晶形式，因为艾他舍替在水中的高溶解度允许高api浓度，并且因为与许多有机溶剂相反水被认为是安全的。

13、发现使用如实施例中所述的旋转轮式雾化器的喷雾干燥方法可以提供纯度高达>99.4％的无定形艾他舍替·hcl。

14、使用如实施例中所述的旋转轮式雾化器的本发明的喷雾干燥方法提供了以下优点：残余etoac和水都是即时受控的-不需要后干燥以达到ich q3c(r5)限制。

15、使用旋转轮式雾化器在本发明的喷雾干燥方法中获得的材料根据流动行为、psd曲线和sem图像显示出优异的粉末性质。

16、由于与通过常规方法获得的材料相比，在本发明的喷雾干燥方法中获得的材料的粒度增加，api的可加工性得到改善，并且包含该材料的片剂的崩解得到改善。

17、使用旋转轮式雾化器在本发明的喷雾干燥方法中获得的材料的堆积密度相对于在其他常规方法中获得的材料增加了近2倍。堆积密度具有非常高的影响，例如对后续压片过程也是如此。