一种对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法与装置与流程

本发明涉及一种医学数据处理领域，特别是涉及一种对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法与装置。

背景技术：

单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，snps)是指在个体基因组水平上，由单个核苷酸所引起的dna序列的差异，是人类遗传变异最常见的一种，广泛存在于基因组上，总数可达300多万个，但其中只有一些与疾病风险相关。

疾病风险相关的snps可以通过全基因组关联研究(gwas)发现。gwas研究是在全基因组范围内，通过大样本比较病例和对照两组间snps位点的频率差异，找出与疾病风险相关的snps。由于gwas研究采用了最严格的统计显著性标准(p<5x10^-8)，并且能在独立人群中验证结果，所以通过gwas发现的风险相关snps是可靠的。

目前已经在全球主要的几个种族人群中找到与多个疾病风险相关的snps。比如在高加索人群中分别找到了100多个与乳腺癌和前列腺癌风险相关的snps。

对个体来讲，每个snp都有两个拷贝，称为等位基因，一个来自父亲，一个来自母亲。对每个风险相关的snp，一个等位基因是与疾病高风险相关，我们称为风险等位基因，而另一个等位基因则与疾病低风险相关。因此对每一个风险相关的snp来说，个体可能会携带有0、1、或2个风险等位基因。

在一般人群中，风险等位基因频率都比较常见，大于5％，且单个风险等位基因只略微增加疾病的风险，or值介于1.1-1.5之间。

虽然单个snp对疾病风险的效应较弱，但是可以累加，累加效应可以产生较强的作用。

多基因风险评估是计算多个snps累积效应的评分方法，总结如下：

非权重风险等位基因计数法(rac)。这是第一代多基因风险评估法。简而言之，它只是对个体在一组snps中的风险等位基因数量的简单相加，而不考虑snp的or值。因此，评分会随着snps数量的增加而增加。

权重风险等位基因计数法(wrac)。这是第二代多基因风险评估法。在计算一组snps的风险等位基因数量时，它考虑了每个snp的or值。or越高的snp赋予越高的权重。显然，这种评分也会随着snps数量的增加而增加。这种方法也常常被称为prs，被广泛应用。

人群标化的风险等位基因计数法(psrac)。这是第三代多基因风险评估法。除了对风险等位基因进行权重计数之外，每个snp还要除上该snp在人群中的贡献(通过or值和人群中的频率计算得到)。因此，这种评分不会一定随着snps数量的增加而增加。这种方法常常被称为grs。

由于grs是人群标化，所以它的数值比较容易理解，可以解释为相对与群体的风险。grs有几个重要的特征：

在总体人群中，不管snp的数量多少，grs的预期平均值总是接近于1。

grs>1表示其风险比一般人群高。例如，grs1.5可以解释为比一般人群高50％的风险。

grs<1表示其风险比一般人群低。例如，grs0.5可以解释为比一般人群低50％的风险。

在大样本的病例对照风险评估中，prs和grs的评估能力是完全一致。但在个体风险评估时，只有grs的数值是有意义的，因此，是个体风险评估首选的方法。

多基因风险评分在各种疾病遗传风险评估中的临床有效性已经被一致和明确的证实。自2008年首次证实了前列腺癌和乳腺癌多基因风险评分的临床有效性以来，在许多其它疾病的研究中也得到了广泛证实，包括常见的肿瘤(如结直肠癌等)、心血管疾病、ii型糖尿病、阿尔茨海默病、炎症性肠病等。这些临床有效性研究的质量都是相当高的，包括超过100,000名研究对象以上的大型病例对照研究，前瞻性研究的回顾性分析，以及前瞻性研究。这些研究大部分发表在顶级医学期刊如：新英格兰医学杂志，柳叶刀和美国医学会杂志等。

多基因风险评分不适用于诊断；它不会告诉受试对象是否会患有疾病。

o评分高并不意味着受试者肯定会发病。

o评分低也不意味着受试者将永远不会患病。

多基因风险评分适用于风险评估；它可以评估个体未来发生疾病的风险(概率)。

o评分高表示发生疾病的风险高于一般人群，但不一定会发生该疾病。

o评分低则表示发生疾病的风险低于一般人群，但也不一定不会发生该疾病。

由于多基因风险评分是对未来疾病预测的概率指标，所以它的可信性不能很快的通过个体经历获得。其可信性只能在已知疾病状态的大样本人群中评估。在应用多基因风险评分进行风险评估之前，必须提供高质量和可靠性的数据。

技术实现要素：

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法与装置。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，包括如下步骤：

s1：判断所述慢性疾病多基因风险评估产品是否满足以下条件：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致；

s2：得出评测结果，若所述慢性疾病多基因风险评估产品满足步骤s1所有条件，则所述慢性疾病多基因风险评估产品的可信性高。

本发明第二方面提供一种对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测装置，包括：

判断模块，判断所述慢性疾病多基因风险评估产品是否满足以下条件：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致；

结果输出模块，用于得出评测结果，若所述多基因风险评估在满足判断模块的所有条件，则所述慢性疾病多基因风险评估产品的可信性高。

本发明第三方面提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法。

本发明第四方面提供一种计算机处理设备，包括处理器及前述的计算机可读存储介质，所述处理器执行所述计算机可读存储介质上的计算机程序，实现前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法的步骤。

本发明第五方面提供一种电子终端，包括：处理器、存储器、及通信器；所述存储器用于存储计算机程序，所述通信器用于与外部设备进行通信连接，所述处理器用于执行所述存储器存储的计算机程序，以使所述终端执行实现前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法。

如上所述，本发明的对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法与装置，具有以下有益效果：

本发明所述的对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法可定量，检测方法客观，方法严谨，用于辅助判别多基因风险评估产品的可信性，实现多基因风险评估对精准预防和早期干预这一目的，从而有助于个性化的预防和筛查策略的制定。无论是中国还是美国，没有风险评估的产品提出该定量测定方法。

附图说明

图1显示为本发明一实施例的对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法的流程图。

图2显示为本发明一实施例的对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测装置的结构示意图。

图3显示为本发明一实施例中电子终端示意图。

图4显示为评测案例1中基于三组snps计算grs。

图5显示为评测案例1中每种遗传风险评估产品的grs均值统计图。

图6显示为评测案例1中每种遗传风险评估产品的预测风险(grs)和观察风险(or)之间的关系图。

图7显示为评测案例2中基于三组snps计算grs。

图8显示为评测案例2中每种遗传风险评估产品的grs均值统计图。

图9显示为评测案例2中每种遗传风险评估产品的预测风险(grs)和观察风险(or)之间的关系图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

请参阅图1至图9。需要说明的是，本发明实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，遂图式中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。

本发明所述的多基因风险评估预测值为与待检测的慢性疾病相关的多基因风险评估预测值。

本发明所述的所述总人群是进行测试的样本人群，为自然人群，即不以是否患病为选择标准的所有个体组成的群体。

本发明所述的实际观察到的风险值是指，在总人群中观察到的个体患某种疾病的实际风险。

本发明所述的or值(oddsratio)又称比值比、优势比，主要指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值，是流行病学研究中病例对照研究中的一个常用指标。

本发明所述的慢性疾病选自但不限于：高血压、脑卒中、冠心病等心脑血管疾病；哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病；帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统退行性疾病；肺癌、胃癌、直肠癌、前列腺癌等常见癌症；糖尿病、痛风、脂质代谢紊乱、甲亢等内分泌疾病。

如图1所示的对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，包括如下步骤：

si-1：判断所述慢性疾病多基因风险评估产品是否满足以下条件：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致。确保了风险评估的准确性(例如，多基因风险评估预测值为1.5意味着比一般人群增加50％的风险)。只有纳入真正的风险相关snps，并用准确的or值和等位基因频率计算得到的多基因风险评估预测值才能满足这一要求。这是风险评估的更高要求。

si-2：得出评测结果，若所述慢性疾病多基因风险评估产品满足步骤si1所有条件，则所述慢性疾病多基因风险评估产品的可信性高。

在一种实施方式中，所述多基因风险评估预测值计算方法为：

wi＝fi²ori²+2fi(1-fi)ori+(1-fi)²

gi代表个人第i个snp的基因型(0，1或2个风险等位基因)，ori代表第i个snp的or值，fi代表第i个snp风险等位基因频率。

所述实际观测风险值的计算方法为：根据总人群的多基因风险预测值，将总人群进行分组，然后计算每组相较于总人群的疾病相对风险值(oddsratio,or)，即实际观测风险or值。

分组时，保证每组内的人数足够多，可以计算实际观测值。

例如，假设：

则，or的计算公式为：其中将总人群分成若干组，各组之间是独立的。每一个分组就相当于公式中的病例组，患病人数是a，不患病的是c；总人群相当于公式中的对照组，患病人数是b，不患病的是d；ad/bc就是每个分组相较于总人群的相对风险值，即实际观测到的风险值。

在一种实施方式中，疾病多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致是指，疾病多基因风险评估预测值与实际观测风险值线性相关，且斜率为0.9-1.1，误差分数小于0.1。

误差分数是指是每组预测值与实际观测值相差的绝对值的均值。

进一步的，所述斜率的计算方法为：以每组的多基因风险评估预测值均值为横坐标(x)，实际观测风险or值为纵坐标(y)，绘制散点图，并进行线性回归分析，分析结果中的标准化回归系数，即β值代表斜率。

在一种实施方式中，所述多基因风险评估预测值可以为grs值。

在一种实施方式中，步骤si1中，判断所述慢性疾病多基因风险评估产品满足的条件还包括以下条件中的一个或多个：

2)总人群的多基因风险评估预测值均值接近1。这是为了确保多基因风险评估预测值基线的准确性。否则，多基因风险评估预测值是没有意义，无法解释的。

3)所述慢性疾病多基因风险评估产品所检测的疾病为能进行个性化预防和干预的疾病；

4)所述慢性疾病多基因风险评估产品选择的待检测疾病为比较效益研究证据支持多基因风险评估比现有的家族史或其它风险评估的方法有更好的性能和/或附加的价值的疾病；

5)待检测疾病相关的snps信息的实验室能保证测序和基因分型的质量，具备样品处理流程和数据管理能力。

进一步的，所述总人群的多基因风险评估预测值均值的计算方法为：总人群中，每个个体计算得到的多基因风险评估预测值的总和除以总人群的总人数。

在一种实施方式中，所述总人群的多基因风险评估预测值均值接近1是指，所述总人群的多基因风险评估预测值均值的范围是0.98-1.02。

满足3)和4)的疾病包括但不限于：高血压、脑卒中、冠心病等心脑血管疾病；哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病；帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统退行性疾病；肺癌、胃癌、直肠癌、前列腺癌等常见癌症；糖尿病、痛风、脂质代谢紊乱、甲亢等内分泌疾病。

如图2所示的实施方式提供了一种对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测装置，包括：

判断模块21，用于判断所述慢性疾病多基因风险评估产品是否满足以下条件：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致；

结果输出模块22，用于得出评测结果，若所述多基因风险评估在满足判断模块的所有条件，则所述慢性疾病多基因风险评估产品的可信性高。

在优选的实施方式中，所述判断模块还包括判断所述慢性疾病多基因风险评估产品是否满足以下条件中的一项或多项：

2)总人群的多基因风险评估预测值均值接近1；

3)所述慢性疾病多基因风险评估产品所检测的疾病为能进行个性化预防和干预的疾病；

4)所述慢性疾病多基因风险评估产品选择的待检测疾病为比较效益研究证据支持多基因风险评估比现有的家族史或其它风险评估的方法有更好的性能和/或附加的价值的疾病；

5)待检测疾病相关的snps信息的实验室能保证测序和基因分型的质量，具备样品处理流程和数据管理能力。

根据本发明对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，可以筛选获得可信性高的慢性疾病多基因风险评估检测方法。所述慢性疾病多基因风险评估检测方法，包括如下步骤：

sii-1：获取个体待检测疾病相关的snps信息；

sii-2：根据所述个体待检测疾病相关的snps，计算所述个体待检测疾病的多基因风险评估预测值并输出评估结果；

其中，所述待检测疾病相关的snps满足以下条件：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致。

在优选的实施方式中，所述待检测疾病相关的snps还满足以下条件：总人群的多基因风险评估预测值均值接近1。

在优选的实施方式中，检测待检测疾病相关的snps信息的实验室能保证测序和基因分型的质量，具备样品处理流程和数据管理能力。

在优选的实施方式中，所述待检测疾病能进行个性化预防和干预的疾病。

在优选的实施方式中，所述待检测疾病为比较效益研究证据支持多基因风险评估比现有的家族史或其它风险评估的方法有更好的性能和/或附加的价值的疾病。

本发明的再一个实施例提供了一种慢性疾病多基因风险评估检测装置，包括：

信息模块，用于获取和/或储存个体待检测疾病相关的snps信息；

计算评估模块，用于根据所述个体待检测疾病相关的snps信息，计算所述个体待检测疾病的多基因风险评估预测值并输出评估结果；

其中，待检测疾病相关的snps满足以下条件：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致。

在优选的实施方式中，所述待检测疾病相关的snps还满足以下条件：总人群的多基因风险评估预测值均值接近1。

在优选的实施方式中，获得所述snps信息的实验室能保证测序和基因分型的质量，具备样品处理流程和数据管理能力。

在优选实施方式中，所述多基因风险评估产品所检测的疾病为能进行个性化预防和干预的疾病。

在优选实施方式中，所述多基因风险评估产品选择的待检测疾病为比较效益研究证据支持多基因风险评估比现有的家族史或其它风险评估的方法有更好的性能和/或附加的价值的疾病。

本发明的另一实施方式提供了一种慢性疾病多基因风险评估用检测试剂盒，包括：

用于检测待检测疾病相关的snps的物质，所述待检测疾病相关的snps满足以下条件：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致。

在优选的实施方式中，所述试剂盒还包括以下特征中的一项或多项：

2)总人群的多基因风险评估预测值均值接近1；

3)所述多基因风险评估检测中选择的待检测疾病为能进行个性化预防和干预的疾病；

4)所述多基因风险评估检测中选择的待检测疾病为比较效益研究证据支持多基因风险评估比现有的家族史或其它风险评估的方法有更好的性能和/或附加的价值的疾病；

本发明的再一个实施例提供了一种慢性疾病多基因风险评估用snps的筛选方法，所述方法包括如下步骤：

siii-1，获取与待检测疾病相关的snps；

siii-2，筛选能够使得多基因风险评估预测值满足以下条件的snps：

1)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致；

siii-3，输出同时满足步骤siii-2所有条件的snps。

在优选实施方式中，步骤siii-2筛选的snps还满足：总人群的多基因风险评估预测值均值接近1。

在优选实施方式中，步骤siii-2筛选的snps还满足：对应所检测的疾病为能进行个性化预防和干预的疾病。

在优选实施方式中，步骤siii-2筛选的snps还满足：对应所检测的待检测疾病为比较效益研究证据支持多基因风险评估比现有的家族史或其它风险评估的方法有更好的性能和/或附加的价值的疾病。

本发明的再一个实施例提供了一种慢性疾病多基因风险评估用snps的筛选装置，包括：

信息模块，用于获取和/或储存与待测疾病相关的备筛snps及其相关信息；

筛选模块，用于筛选能够使得grs值满足以下条件的snps：

2)多基因风险评估预测值与实际观测风险值一致；

输出模块，用于输出同时满足筛选模块的snps。

在优选实施方式中，筛选模块筛选的snps还满足：1)总人群的多基因风险评估预测值均值接近1。

在优选实施方式中，筛选模块筛选的snps还满足：对应所检测的疾病是否为能进行个性化预防和干预的疾病。

在优选实施方式中，筛选模块筛选的snps还满足：对应所检测的待检测疾病为比较效益研究证据支持多基因风险评估比现有的家族史或其它风险评估的方法有更好的性能和/或附加的价值的疾病。

在上述方法、装置及试剂盒实施例中，对相同特征的定义、计算方法、实施方式的列举及优选实施方式的列举阐述可以互用，不再重复赘述。

需要说明的是，应理解以上装置的各个模块的划分仅仅是一种逻辑功能的划分，实际实现时可以全部或部分集成到一个物理实体上，也可以物理上分开。这些模块可以全部以软件通过处理元件调用的形式实现；也可以全部以硬件的形式实现；还可以部分模块通过处理元件调用软件的形式实现，部分模块通过硬件的形式实现。例如，获取模块可以为单独设立的处理元件，也可以集成在某一个芯片中实现，此外，也可以以程序代码的形式存储于存储器中，由某一个处理元件调用并执行以上获取模块的功能。其它模块的实现与之类似。此外这些模块全部或部分可以集成在一起，也可以独立实现。这里所述的处理元件可以是一种集成电路，具有信号的处理能力。在实现过程中，上述方法的各步骤或以上各个模块可以通过处理器元件中的硬件的集成逻辑电路或者软件形式的指令完成。

例如，以上这些模块可以是被配置成实施以上方法的一个或多个集成电路，例如：一个或多个特定集成电路(applicationspecificintegratedcircuit，简称asic)，或，一个或多个微处理器(digitalsingnalprocessor，简称dsp)，或，一个或者多个现场可编程门阵列(fieldprogrammablegatearray，简称fpga)等。再如，当以上某个模块通过处理元件调度程序代码的形式实现时，该处理元件可以是通用处理器，例如中央处理器(centralprocessingunit，简称cpu)或其它可以调用程序代码的处理器。再如，这些模块可以集成在一起，以片上系统(system-on-a-chip，简称soc)的形式实现。

在本发明的一些实施例中，还提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，或前述慢性疾病多基因风险评估检测方法，或前述慢性疾病多基因风险评估用snps的筛选方法。

在本发明的一些实施例中，还提供了一种计算机处理设备，包括处理器及前述的计算机可读存储介质，所述处理器执行所述计算机可读存储介质上的计算机程序，实现前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，或前述慢性疾病多基因风险评估检测方法，或前述慢性疾病多基因风险评估用snps的筛选方法的步骤。

在本发明的一些实施例中，还提供了一种电子终端，包括：处理器、存储器、及通信器；所述存储器用于存储计算机程序，所述通信器用于与外部设备进行通信连接，所述处理器用于执行所述存储器存储的计算机程序，以使所述终端执行实现前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，或前述慢性疾病多基因风险评估检测方法，或前述慢性疾病多基因风险评估用snps的筛选方法。

如图3所示，展示本发明提供的一种电子终端的示意图。所述电子终端包括处理器31、存储器32、通信器33、通信接口34和系统总线35；存储器32和通信接口34通过系统总线35与处理器31和通信器33连接并完成相互间的通信，存储器32用于存储计算机程序，通信器34、通信接口34用于和其他设备进行通信，处理器31和通信器33用于运行计算机程序，使电子终端执行如上图像分析方法的各个步骤。

上述提到的系统总线可以是外设部件互连标准(peripheralpomponentinterconnect，简称pci)总线或扩展工业标准结构(extendedindustrystandardarchitecture，简称eisa)总线等。该系统总线可以分为地址总线、数据总线、控制总线等。为便于表示，图中仅用一条粗线表示，但并不表示仅有一根总线或一种类型的总线。通信接口用于实现数据库访问装置与其他设备(例如客户端、读写库和只读库)之间的通信。存储器可能包含随机存取存储器(randomaccessmemory，简称ram)，也可能还包括非易失性存储器(non-volatilememory)，例如至少一个磁盘存储器。

上述的处理器可以是通用处理器，包括中央处理器(centralprocessingunit，简称cpu)、网络处理器(networkprocessor，简称np)等；还可以是数字信号处理器(digitalsignalprocessing，简称dsp)、专用集成电路(applicationspecificintegratedcircuit，简称asic)、现场可编程门阵列(field－programmablegatearray，简称fpga)或者其他可编程逻辑器件、分立门或者晶体管逻辑器件、分立硬件组件。

本领域普通技术人员可以理解：实现上述各方法实施例的全部或部分步骤可以通过计算机程序相关的硬件来完成。前述的计算机程序可以存储于一计算机可读存储介质中。该程序在执行时，执行包括上述各方法实施例的步骤；所述计算机可读存储介质可包括，但不限于，软盘、光盘、cd-rom(只读光盘存储器)、磁光盘、rom(只读存储器)、ram(随机存取存储器)、eprom(可擦除可编程只读存储器)、eeprom(电可擦除可编程只读存储器)、磁卡或光卡、闪存、或适于存储机器可执行指令的其他类型的介质/机器可读介质。所述计算机可读存储介质可以是未接入计算机设备的产品，也可以是已接入计算机设备使用的部件。

在具体实现上，所述计算机程序为执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、组件、数据结构等等。

评测案例1

采用前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，对三种遗传风险评估产品进行了评测。

数据来源：三种乳腺癌遗传风险评估产品在大样本自然人群队列(emerge队列，n＝13,427)和患者队列(tcga乳腺癌，n＝836)的基准数据：

三种遗传风险评估产品(如图4)：

opanel1：这是基于gwas目录的188个在高加索人中报道的风险相关snps。本发明只作了一些简单的筛选(去除重复的snps和无or的snps)。

opanel2：这是基于87个符合严格gwas标准的snps(p<5×10^-8)。它们是panel1的188个snps的一个子集。

opanel3：这是基于本发明所述的对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法筛选出来的66个snps，其中56个与panel1重叠，其中有5个与panel2重叠，另外加入了10个亚洲人群特有的snps，并且在分析之前已确定。

基于前述实施例步骤si1中的条件(图5)，panel1或panel2的grs均值在自然人群中(emerge队列)远离预期的1.00，而且95％可信区间也较大，误差分数大于0.1，表明结果不稳定。相比之下，panel3的grs均值为1.01，非常接近1.00，且95％可信区间最小，误差分数小于0.1，表明结果稳定。

进一步的，基于前述实施例步骤si1中的条件(图6)，本发明根据emerge队列(自然人群)和tcga乳腺癌队列的数据绘制了预测风险(grs)和观察风险(or)之间的关系。对于panel1和panel2，预测的grs值与观测到的or没有很好的相关性。相比之下，panel3的预测grs与观察到的or相关性很好。这些数据表明只有panel3的风险评估是可靠的(即可信性高)。

结论：只有panel3适合于个体的遗传风险评估。

评测案例2

采用前述对慢性疾病多基因风险评估产品的可信性的评测方法，对3个不同pcagrspanel进行了评测。

材料和方法

研究对象

reduce试验是一项为期4年、随机、双盲、安慰剂对照的研究，评估了应用度他雄胺预防pca的安全性和有效性。所有参与者在研究入组后6个月内前列腺活检呈阴性，并在第2年和第4年进行协议所需的活检，若出现相关临床症状时则进行额外活检。对同意进行基因研究白种人受试者，使用illuminahumanomniexpressbeadchip进行基因分型。利用千人基因组数据进行插补分析。

snppanels

本发明将利用所述的评测方法对3个不同pcagrspanel进行评测；这三个grs都由基于2018年7月1日前报告的pca风险相关snps构建。如图7所示：

panel1包括115个pca风险相关snps，这些snps都是在gwas目录中列出且在reduce研究中可检测的。

panel2包括96个snps，这些snps均符合gwas显著性水平(p<5×10^-8)，是panel1的一个子集。

panel3包括110个snps，这些snps是本发明从原始论文中挑选出来的，符合以下证据审查标准：1)在白种人的gwas研究中，第一阶段至少有1000例病例和1000例对照；2)在其他阶段确认其联合p值<5×10^-8；3)独立性，对所有snps之间进行连锁不平衡(ld)测量且达到r²<0.2的标准。这panel3的110个snps中，69个snps与panel1重叠，其中又60个与panel2重叠。

基于前述实施例步骤si1中的条件1)，要求一般人群的grs平均值接近1.0，并且在本研究中没有诊断为pca的男性中计算。校正基准使用校准图、校准斜率和观测风险与grs值之间的一致性评分评估观测风险与grs值之间的一致性。在校准图中，受试者根据grs值被分为七组(<0.3,0.3-0.79,0.8-1.19,1.2-1.49,1.5-1.99,2-2.99,≥3)。

将grs进行分组是基于以下三个方面的考虑：grs值分布广泛，grs值的实际应用价值(例如，grs值在0.8～1.19为平均风险),以及以临界值定义风险类别的可能性(例如,grs值≥3为高风险)。与整个队列的受试者相比，每一组受试者pca的观察风险为or，并以每组grs均值绘制图表。标定斜率为基于7个数据点的回归系数。一致性得分是观察风险与各组grs值之间的绝对差异。

结果

本研究纳入的3225名白人受试者中，714名(22.1％)男性在4年随访中被诊断为前列腺癌。由上述三个snppanel构建的grs均与pca风险显著相关，panel1、2、3的p值分别为p1＝5.58×10^-3，p2＝1×10^-3，和p3＝1.5×10^-13。在对年龄、基线psa和家族史进行校正后，上述相关性仍然显著，panel1、panel2、panel3的p值分别为p1＝9.2×10^-3,p2＝1.7×10^-3，p3＝5.48×10^-14。

各grs与基线基准的吻合度如图8所示。panel1、panel2、panel3的grs均值(95％置信区间[ci])分别为1.33(1.12-1.55)，1.09(0.98-1.20)，0.98(0.95-1.01)。panel3与前述实施例步骤si1中的条件1)吻合度最高，其实唯一一个grs均值接近1.0的。表明panel3的结果稳定可靠。

各grs与校正基准的吻合度如图9所示，绘制了以grs均值分组(<0.3,0.3-0.79,0.8-1.19,1.2-1.49,1.5-1.99,2-2.99,≥3)的7组男性的观察风险。由panel1(图9左图)和panel2(图9中图)构建的grs一致较差。由panel1、2、3构建的grs与观察风险之间的一致性得分分别为1.89,1.40和0.45。对于panel1、2，预测的grs值与观测到的or没有很好的相关性。相比之下，panel3的预测grs与观察到的or相关性很好。这些数据表明只有panel3的风险评估是可靠的。

结论：只有panel3的风险评估是可信性高。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。