“5大领域，28项研究”本年度，甲状腺疾病知识最硬干货

原创 妮娜 医学界内分泌频道

专家带你看甲状腺疾病年度进展！

甲状腺疾病的诊疗在内分泌领域一直是热门话题，在前不久召开的中华医学会第十九次全国内分泌学学术会议（CSE 2020）上，来自江苏省中西医结合医院的刘超教授结合近一年时间（2019.08.09-2020.08.09）发表在国际期刊上的甲状腺相关研究，以在线会议的形式，分享、总结了甲状腺疾病诊疗在近一年中的诊疗进展。

刘超教授的分享包括了甲状腺疾病最受关注的5大领域——自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺结节与肿瘤、碘营养与甲状腺疾病的关系、特殊人群的甲状腺疾病、新冠疫情下甲状腺疾病的管理，尤其聚焦于这5大领域中的高影响因子文献和中国学者所发表的成果。接下来就跟随小编的步伐，一起看看这一年，甲状腺诊疗领域都有哪些重点进展吧！

01

自身免疫性甲状腺疾病

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括Graves病、自身免疫性甲状腺炎、亚临床甲状腺功能异常。AITD是由遗传和环境因素相互作用所导致自身免疫性功能障碍所致的疾病。刘超教授指出，AITD可能是临床医生最为关注的一个领域。

| 桥本甲状腺炎诊断：血清TPOAb比超声更靠谱！

桥本氏甲状腺炎（HT）是临床上最常见的自身免疫性甲状腺疾病，女性患病率显著高于男性。HT的诊断金标准是组织病理学，长期以来，临床诊断主要以超声为主。广东省人民医院内分泌科关海霞主任与2019年发表的一项研究[1]指出：血清抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAb）对于桥本氏甲状腺炎诊断的敏感性、特异性和与病理的一致性均显著高于超声诊断。

这项研究对835例患者进行了回顾性分析，在经病理确诊为HT的患者中，64%的患者出现了TPOAb升高（敏感性：63.9%；特异性：89.4%），而只有49%的患者在超声检查中呈弥漫性异质性（敏感性：49.1%；特异性：88.9%），提示TPOAb与组织病理学的一致性（K=0.55）比超声与组织病理（K=0.40）高。

刘超教授指出，如果TPOAb达到正常水平的2.11倍（以上），则其对HT的诊断特异性将明显高于超声。

| 补硒、补维生素D：对AITD的治疗效果尚不明确！

中国是世界上食用硒元素最高的国家，临床证据显示，硒元素与甲状腺疾病之间的关系呈现“U”型曲线，——即，无论是过量还是不足，都会导致疾病风险显著增加。虽然硒缺乏可以导致AITD风险的增加，但目前在国际研究中，补充硒制剂对AITD的治疗效果并不一致，补硒疗法能否治疗AITD，到目前为止仍然没有定论。

硒元素与甲状腺疾病之间的关系呈现“U”型曲线

在这样的背景下，欧洲甲状腺协会（ETA）的一项调查[2]显示，尽管目前硒制剂的疗效尚未明确，仍有一部分临床医生（在所有完成调查的医生中占95%）在明知证据不充分的情况下偶尔或经常地使用硒制剂治疗HT，以期降低循环中的甲状腺自身抗体水平。

刘超教授指出，我国目前尚缺乏医生对硒制剂使用情况的调查结果，但他个人很少使用硒制剂治疗甲状腺疾病患者。

与硒元素命运相似，近年来维生素D也缺乏被证实与AITD的风险增加相关，但补充维生素D对AITD患者的治疗效果并不确定[3]。

近期发表的一项研究[4]显示，补充维生素D可能对Graves病患者的肌肉功能恢复产生不利影响，反而降低了患者的生活质量。

维生素D影响Graves病患者的生活质量

| 重磅研究：活动性Graves眼病治疗新进展！

目前临床公认的活动性Graves眼病（GO）的治疗策略是甲强龙脉冲治疗12周，但疗效并不突出，学术界一直在探索GO治疗的更优方案。一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验[5]探索了使用Teprotumumab（一种靶向胰岛素生长因子1受体的全人源单克隆抗体）治疗GO的疗效。

在这项试验中，试验组接受Teprotumumab静脉注射21周（剂量为首次10mg/kg，此后每三周一次20mg/kg）后随访至第24周。

研究结果显示：接受Teprotumumab静脉注射的41名患者，突眼改善（眼球突出减轻22mm）的效果显著优于安慰剂组（83% vs 10%）；总有效率（临床活动度评分下降22分并且突眼程度减轻22mm，78% vs 7%）、非活动性GO患者比例（59% vs 21%）、眼球突出改善情况、复视改善情况、GO相关总体生活质量评分均优于对照组。

Teprotumumab治疗后患者各项指标改善明显

刘超教授表示，这项试验的结果对于GO患者和临床医生都是一个好消息。目前，Teprotumumab已在美国获批用于治疗活动性GO的患者。

Teprotumumab已在美国获批

02

甲状腺结节与肿瘤

虽然目前已经基本确定良性的甲状腺结节不会进展为恶性，但甲状腺结节和肿瘤的治疗依然是内分泌医生关注的焦点。

| AI辅助诊断：将成为鉴定结节性质的好帮手！

超声是临床常用的鉴别诊断方式，也是临床公认的鉴别甲状腺结节性质的首选检查，但超声诊断具有一定的主观性，对医生的要求更高。

随着人工智能（AI）技术的不断革新，AI辅助鉴定甲状腺结节性质的研究越来越多，刘超教授表示，每个人对超声的判断是不同的，目前基于超声的神经网络系统已经成为甲状腺结节诊断的热点。

刘超教授摘取的5项神经网络系统相关研究

| 新指南，新手段：甲状腺粗针活检（CNB）实践指南发布！

2019年韩国甲状腺协会（КТА）制定了甲状腺粗针穿刺（CNB）的实用指南[6]，详细介绍了CNB适应证、患者准备、活检技术、并发症、标本准备和病理报告解读等诸多内容。

CNB实用指南

一项纳入212名甲状腺结节患者、248个结节的研究结果[7]显示，CNB在降低甲状腺结节穿刺不确定结果发生率方面具有良好的有效性和安全性，有经验的操作人员可将CNB作为甲状腺结节的替代一线诊断方法。

刘超教授认为，CNB在我国应用较少，而从韩国指南的颁布中可以看出，对于细针穿刺难以判断结节性质、细针穿刺难度较大或怀疑滤泡细胞癌的患者，更适合采用CNB进行诊断。

| 诊断误区：肿瘤长得慢，也不一定是良性的！

长期以来，肿瘤体积的倍增时间（TVDT）长短一直作为判断肿瘤性质和是否需要手术治疗的一个参考指标，肿瘤体积增长越快，恶性程度越高，就更需要手术。但一项韩国的回顾性队列研究[8]显示，这个规律在滤泡细胞癌中并不适用。

这项回顾性队列研究包括100例TVDT>1年的滤泡细胞癌（FN）连续患者,其手术推迟了>1年。在连续的50个月的中位随访中,通过连续超声检查（US）计算了每个结节的肿瘤体积和TVDT的变化。结果显示，良性和恶性结节之间的肿瘤生长率和肿瘤体积增加在超过一半的时间里，均未观察到显着差异，因此TVDT不能预测FN的恶性程度。

| 良性结节：应该用射频消融还是激光消融？

良性甲状腺结节如不影响生活，可不做有特殊处理，但对于影响生活的甲状腺结节，应该怎么治疗呢？消融治疗是临床常用的治疗手段。

一项来自意大利的单中心研究[8]对215例甲状腺结节患者进行功率55w、中位治疗时间14分钟的射频消融后随访发现：消融术后2年是患者结节提及快速缩小的时期，两年后，患者的甲状腺缩小速度趋于平缓。

术后2年是结节缩小的黄金时间

同时，研究人员还发现，体积越小的结节越适合使用射频消融。对于体积＜10ml的结节，消融术后结节缩小率可达82%。

不同大小结节术后缩小比例

另一项意大利的射频消融研究[9]发现，射频消融的长期有效率显著高于激光消融，且射频消融的结节在生长率（20%）显著低于激光消融（38%），二次消融治疗的比例仅有激光消融的一半（12% vs 24%）。

| 恶性结节：别做手术了，消融吧！

甲状腺微小乳头状癌一般只需密切随访，但根据患者情况，也可以安排手术治疗或消融治疗，一项Meta分析为恶性甲状腺结节的治疗方式选择提供了依据[10]。

分析显示：3种甲状腺消融术（射频、微波、激光）后，结节消失率达57.6%；复发率仅0.4%；平均缩小体积73.5mm3；平均体积缩小率为98.1%，较手术切除更有效，且总体并发症发生风险仅有3.2%，主要并发症发生率低仅0.7%。

三种消融方式对应的结节缩小率

刘超教授指出，恶性的甲状腺微小乳头状癌可以用消融的方式进行治疗，三种消融治疗各有千秋，总体来看，消融治疗安全性良好，且比手术治疗更加有效，花费更少，值得期待消融治疗在未来的发展。

| 甲状腺癌术后：左旋甲状腺素替代治疗增加3种并发症风险！

分化型甲状腺癌术后，为了保持患者激素水平，需行左旋甲状腺素替代治疗。最近有研究[11]指出，左旋甲状腺素替代治疗后，TSH过度抑制增加心脑血管不良事件（房颤、中风、一过性脑缺血）的发生风险。

TSH过度抑制增加心脑血管不良事件的发生风险

研究指出：行替代治疗前需评估基础心脏情况；定期监测心电图。必要时行动态心电图和超声心动图检查；定期进行血压、血糖和血脂水平监测；必要时可使用受体阻滞剂预防心血管不良事件的发生。

刘超教授指出，甲状腺滤泡癌和乳头状癌术后，需要进行“肿瘤复发风险评估”和“激素应用后不良反应评估”的双风险评估，以确定左旋甲状腺素的剂量。

03

碘营养和甲状腺疾病的关系

碘元素和甲状腺疾病的关系更加密切，2020年滕卫平教授等内分泌大咖发表的流行病学调查[12]显示，我国居民碘营养正处在“最好的时候”，但同时也有研究[14]显示我国仍有部分地区出现碘缺乏病患病率增高的情况。刘超教授分享的第三部分，就是碘元素与甲状腺疾病的研究进展。

| 新指标：唾液碘含量也能反应碘营养水平！

一项横断面[13]研究纳入了中国山东8-13岁未患有甲状腺疾病的小学儿童，通过收集血液、唾液、尿液样本以评估甲状腺功能和碘状态，结果显示：唾液碘含量（SIC）与随机尿碘浓度（SUIC）、24小时尿碘浓度（24-h UIC）和24小时尿液碘排泄（24小时UIE）呈正相关，也就是说，SIC也能够反应碘营养的情况。

且研究中具体描述了SIC与碘营养状况之间的关系：

1.SIC小于105ug/L，有助于诊断碘缺乏症；

2.SIC大于2734g/L，有助于诊断碘过量。

刘超教授认为，唾液检测碘营养浓度能够充分反应尿碘的水平，使得碘营养状况的测定更加便捷。

| 新知识：尿碘高，抗体水平不一定高！

由滕卫平教授、单忠艳教授领衔的中国大陆碘营养状况横断面调查[12]除调查碘营养状况外，还检测了受试者的血清TPOAb、TgAb、TSH受体抗体、TSH、尿碘浓度（UIC）。研究指出：尿碘与TPOAb、TgAb滴度呈负相关，100-299μg/L的UIC对于甲状腺自身免疫时最佳浓度，同时也是安全浓度。

尿碘与甲状腺自身抗体之间的关系

刘超教授表示，在过去，尿碘高则抗体水平高的观念被打破了，不过其中的原因尚未明确，期待未来有更多这方面的研究和探索。

| 面面观：中国不同人群的碘营养状况

我国不同人群的碘营养状况也略有不同。

一项研究[15]分析了1997年、1999年、2011年、2014年和2017年上海儿童的监测数据，结果显示上海儿童尿碘状况恰好适宜。

另一项横断面研究[16]我国31个省收集6173份孕妇尿液样本进行了尿碘测定，结果显示，我国孕妇人群的尿碘水平均值为146μg/L，整体正常，接近下限。提示孕妇在正常摄入碘盐的情况下不需要额外补碘。

刘超教授指出，虽然我国孕妇碘营养状况整体正常，但孕早期的碘营养状况和胎儿发育密切相关，孕早期仍需及时监测。

| 孕妇补碘：目前尚无明确共识！

一项纳入了三个基于人口预期出生队列个体参与者的数据荟萃分析[17]显示，尿碘/肌酐比与平均语言、智商呈正相关，孕早期缺碘也会对胎儿的神经系统发育产生不利影响。

那么，孕早期轻度缺碘的孕妇需要补碘吗？

近期发表的一项研究[18]指出，虽然孕妇缺碘会对后代和孕妇自身的甲功有所影响，但补碘并不能抵消这一部分影响，而国际上对于孕妇补碘的时机、剂量尚无明确共识。

04

特殊人群甲状腺疾病

什么是特殊人群？广义的答案是儿童、孕妇和老年人；而实际上，还包含了住院、手术的患者、特殊用药的患者。刘超教授分享的第4部分内容，就是针对这部分人群的甲状腺疾病诊疗进展分享。

| 提醒：关注药物诱发的甲状腺疾病！

刘超教授提示，临床上需要高度关注药物诱发的甲状腺疾病，在问诊过程中不能忽略患者使用特殊药物的病史。

刘超教授列举了常见的可能诱发甲状腺疾病的药物——细胞因子、碳酸锂、胺碘酮、一部分造影剂等。他还提到，近年来陆续上市的新型药物——如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等都可能导致甲状腺功能的异常。

| 警惕：儿童甲状腺疾病的发病率显著上升！

1993-2013年间，美国儿童甲状腺癌的发病率呈显著上升趋势，乳头状癌占大多数。在0-19岁儿童青少年中，不论是局灶性还是侵袭性更强的分化型甲状腺癌（DTC），发病率都显著增加[19]。

美国儿童甲状腺癌的发病率呈显著上升趋势

儿童甲状腺癌的高发并非美国特有。一项来自韩国的大型人群研究[20]显示：接受过诊断性低剂量电离辐射——如CT、电脑、放射性碘治疗的青少年甲状腺癌发生率明显更高。

| 关注：孕期内分泌干扰物对甲功影响巨大！

普遍用于食品包装的全氟烷基化合物（PFAS）的危害已经越来越被公众熟知。一项针对中国孕妇的研究[21]显示：妊娠早期PFAS暴露与甲状腺稳态破坏有关：

全氟己磺酸（PFHxS）与FT3、FT4呈正相关，与TSH呈负相关；

全氟辛酸（PFOA）与FT4呈正相关；

全氟壬酸（PFNA）与FT3呈正相关；

全氟烷基混合物与FT4呈正相关；

TPOAb阳性者FT4受PFAS影响较大。

除了PFAS之外，还有研究探索了重金属暴露对母体甲状腺功能、妊娠结局和胎儿出生体重的影响：

重金属钒暴露使FT3，FT3/FT4下降；钒暴露与胎儿出生体重呈负相关；FT3，FT3/FT4介导了胎儿体重下降[22]。

中国前瞻性队列研究：孕早期镉和铯暴露与新生儿TSH水平呈正相关[23]。

刘超教授指出，孕期周遭环境的污染对孕妇的甲状腺功能、后代的发育均有不利影响，连空气中的PM2.5污染也被证实会增加孕妇甲减的风险[24]，因此，对于孕期的生活环境需要格外关注。临床医生在问诊中也要全面了解孕妇的污染物暴露情况。

| 讨论：孕期甲状腺疾病，要治疗吗，影响孩子吗？

既往对孕期亚临床甲减的诊疗没有明确规定。一项纳入20项研究、48145名孕妇的Meta分析[25]显示，母体亚临床甲减是新生儿低体重和小于胎龄儿的危险因素：母体亚临床甲状腺功能减退症后，小于胎龄儿的风险显著增加（OR 1.24, 95%CI：1.04-1.48 P=0.015）；但单纯低甲状腺激素血症可降低小于胎龄儿风险（OR-0.70，95%CI：0.55 -0.91 P=0.0073) ，并与高出生体重相关（P<0.05）。

一项韩国研究[26]探索了甲状腺癌治疗后放射碘治疗（RAI）对妊娠结局的影响，研究纳入111459名行甲状腺切除术治疗分化型甲状腺癌的育龄妇女，随访其怀孕时间和孕期后，发现RAI治疗后5月内怀孕显著增加流产和胎儿畸形风险；但RAI剂量与不良妊娠结局无关；怀孕年龄也与不良妊娠结无关。

刘超教授指出，RAI治疗后，男性需间隔3个月、女性需间隔6个月再行怀孕。

05

新冠疫情下的甲状腺疾病管理

终于来到本次年度进展报道的最后部分。今年年初爆发的新型冠状病毒疫情聚焦了全世界的眼光，在甲状腺诊疗领域，新冠疫情下的甲状腺疾病管理也是颇受关注的话题。刘超教授基于两项欧洲内分泌协会颁布的共识进行了系统的分享。

疫情期间甲减与甲亢管理共识疫情期间甲状腺结节与癌症共识

疫情期间甲状腺毒症诊疗流程

疫情期间，欧洲内分泌协会颁布的共识中 ，将成人甲状腺毒症的诊疗按照FT4水平分为三个层次——＜30pmol/L、30-60pmol/L、＞60pmol/L，并采用不同的治疗方案。

疫情期间成人甲状腺毒症诊疗流程

刘超教授表示，欧洲的管理指南中，在随访第4周便开始转为甲状腺激素替代抑制治疗，这与我国临床习惯不符。

疫情期间儿童甲状腺毒症诊疗流程

儿童甲状腺毒症的诊疗同样采用FT4作为分层标准，与成人相似地，在早期就启动了替代抑制治治疗。

疫情期间甲亢的管理

专家共识将甲亢作为甲功异常的管理要点之一写入标题。共识认为控制不佳的甲状腺毒症可能与COVID-19引起的严重并发症有关；COVID-19的结膜受累可能使甲状腺眼疾病的诊断变得困难，并可能带来特殊感染风险。

共识建议：对于成人和儿童中新近诊断出的甲亢，首选阻断和替代疗法；COVID-19感染症状与抗甲药物诱发的粒细胞减少症，从症状上来看没有区别，一旦发生粒细胞减少，建议停用ATD，立即检测中性粒细胞。

疫情期间甲减的管理

应预防甲状腺疾病的进展,并应加强戒烟和/或补充硒的建议（注：中国甲状腺疾病患者不需要补硒）。

疫情期间，甲状腺功能减退症患者的治疗并无特殊。

在怀孕期间，即使难以监测甲状腺功能，也应增加LT4剂量。

应建立针对甲状腺疾病患者的虚拟电话或视频诊所,以减少与医院出入相关的风险。

疫情期间甲状腺结节、癌症的管理

与一般人群相比，甲状腺结节和甲状腺癌并不增加患者感染COVID-19的风险。

在大流行期间应最大程度地节省医疗资源。

在COVID-19大流行期间，可以安全地推迟甲状腺结节的诊断检查、甲状腺结节的良性或恶性的甲状腺手术以及分化型甲状腺癌的碘治疗。

必须进行适当的患者咨询，并仔细识别危险信号,在适当时立即进行评估和治疗。

对部分患者,尽管面临COVID-19的威胁，但经过单独的风险收益分析后,仍可能进行诊断性检查（例如超声，闪烁显像，细针穿刺）、手术和放射碘疗法。

刘超教授认为，疫情期间，欧洲指南在甲状腺结节/癌的管理中呈现保守态度，而在甲状腺功能异常管理呈现出激进的态度，前者是出于对医疗资源的考虑，后者则是为了降低患者危险。这两种截然不同的态度都是可以理解的，但同时也提示我国临床医生注意，不同国情、患者情况下，管理方式不能一概而论。

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本文首发丨医学界内分泌频道

本文作者丨妮娜

本文审核丨主治医生 徐乃佳

责任编辑丨Amelia

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