今日，全球知名的数据统计与分析机构GlobalData依照2019年第一季度末公司的市值，更新了全球20大医药公司榜单。强生（Johnson & Johnson）、罗氏（Roche）和辉瑞（Pfizer）位列三甲，武田（Takeda）在并购舍尔（Shire）之后首次进入20大排名。可以预见的是，由于百时美施贵宝（BMS）收购新基（Celgene）和艾伯维（AbbVie）收购艾尔建（Allergan），20大药企榜单还会出现大变动。药明康德内容团队曾经在今年 4月盘点过这些公司的研发进展，今天我们将为读者盘点排名前10位的公司4月以来的最新动态。
▲世界20大药企排名（基于2019年3月31日公司市值，数据来源：GlobalData，药明康德内容团队制图）
强生集团旗下的杨森（Janssen）公司今年有多款突破性疗法获得FDA批准上市。其中治疗成年治疗抵抗性抑郁症患者的 Spravato是30年来第一款具有创新作用机制的获批抗抑郁疗法，其成分是氯胺酮（ketamine）的S镜像异构体。此外该公司开发的FGFR抑制剂 Balversa（erdafitinib）在今年4月获得加速批准，成为FDA批准的首款治疗膀胱癌的个体化疗法，治疗携带FGFR3或FGFR2基因突变的转移性膀胱癌成人患者。该公司的SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin）近日 获批治疗糖尿病肾病患者，是近20年来，在2型糖尿病和糖尿病肾病患者中延缓肾病进展的首款新治疗选择。一周前，FDA还授予PARP抑制剂 尼拉帕利（niraparib）突破性疗法认定，用于治疗携带BRCA1/2基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。这有望加快这一疗法造福前列腺癌患者的步伐。在今年5月的投资者会议上，杨森公司表示在 今后5年中有望推出10款重磅新药！
罗氏开发的“不限癌种”抗癌疗法 Rozlytrek（entrectinib）在今年8月获得FDA批准上市，用于治疗携带NTRK基因融合的癌症患者，以及治疗携带ROS1基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。6月份，该公司旗下基因泰克（Genentech）公司开发的抗体偶联药物 Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）获得FDA批准，与苯达莫司汀与rituximab联合使用，治疗难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。该公司的重磅PD-L1抑制剂Tecentriq也颇有斩获，除了在3月获批治疗小细胞肺癌和三阴性乳腺癌之外，在单药一线治疗NSCLC，与铂基化疗联用治疗尿路上皮癌，以及与Avastin联用治疗肝细胞癌的临床试验中都取得了积极试验结果。它有望成为继Keytruda之后，第二款一线单药治疗NSCLC患者的免疫检查点抑制剂。在基因泰克和罗氏奋斗了10年之后，罗氏的首席医学官 Sandra Horning博士将在今年年底退休，礼来公司的前肿瘤学研发高级副总裁Levi Garraway博士将接替她的位置。Sandra Horning博士在这10年里帮助将15款新药带给了患者。
辉瑞在2019年继续进行公司结构的调整，今年7月，辉瑞和迈兰（Mylan）公司联合宣布，辉瑞旗下专注于非专利品牌和仿制药业务的 辉瑞普强（Upjohn）公司将与迈兰公司合并。此后，辉瑞公司将更为专注于新药的研发。今年6月，该公司斥资114亿美元收购了 Array Biopharma公司，获得针对BRAF基因突变的多款抗癌疗法。在新药研发方面，辉瑞的 tafamidis今年5月获得FDA批准，治疗因为野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病（ATTR-CM）。这是FDA批准的第一款治疗ATTR-CM的疗法。该公司与德国默克（Merck KGaA）联合开发的PD-L1抗体Bavencio获得FDA批准，与Inlyta联用，一线治疗晚期肾细胞癌患者。该公司开发的 JAK1抑制剂abrocitinib已经在治疗特应性皮炎的两项3期临床试验中达到试验终点。辉瑞公司在基因疗法方面也取得多项进展，该公司与Sangamo Therapeutics公司合作开发的 A型血友病基因疗法SB-525已经获得FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定，有望开始注册性临床试验。在今年6月，该公司首次公布了 治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法PF-06939926，在1b期临床试验中获得的初步结果。基于在1b期试验中获得的积极结果，辉瑞正在准备启动3期临床试验。
诺华公司4月以来有多款突破性疗法获批上市。其中，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者的 Zolgensma是第一款FDA批准的治疗SMA的基因疗法。它不但能够挽救最严重的1型SMA患者的生命，而且能够改善其它症状较轻的SMA患者的运动能力。与Zolgensma同日获批的 Piqray（alpelisib）是一款PI3K抑制剂。这是FDA批准的第一款用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂，也是FDA使用实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目批准的第一款新分子实体。它获得批准与与内分泌疗法氟维司群（fulvestrant）联用，治疗携带PIK3CA基因突变的HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。而本周，诺华公司宣布，FDA批准了该公司的 Beovu（brolucizumab）上市，治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）。Beovu是一款靶向VEGF的人源化单链抗体可变区片段，与其它靶向VEGF的抗体相比，分子量非常小。它的给药间隔可以达到3个月，为提高湿性AMD患者的生活质量提供了便利。此外，诺华的重磅IL-17A抑制剂 Cosentyx（secukinumab，俗称“苏金单抗”），在治疗非放射性轴性脊柱关节炎的3期临床试验中达到主要终点，有望斩获第四项适应症。该公司的复方哮喘新药QVM149也在临床试验中获得积极结果，有望在2020年上市。
今年5月，默沙东公司举办了5年来第一次投资者大会，介绍了该公司的 研发布局。作为该公司药物研发的第一重心，重磅PD-1抑制剂Keytruda今年继续高歌猛进，斩获多项适应症，包括与Lenvima联用，治疗特定 子宫内膜癌患者；单药治疗表达PD-L1（CPS>10）的复发性局部晚期或转移性 食管鳞状细胞癌患者；作为二线疗法，单药治疗小细胞肺癌患者；和作为单药疗法，一线治疗 头颈癌患者。Keytruda和Lenvima构成的组合疗法也获得了FDA授予的突破性疗法认定，用于 一线治疗晚期肝细胞癌患者。此外，Keytruda作为新辅助/辅助疗法，在治疗 三阴性乳腺癌患者时显著提高了患者的病理学完全缓解率。这一结果有望改变三阴性乳腺癌患者的治疗模式，也展现了Keytruda作为新辅助/辅助疗法，治疗早期癌症患者的潜力。默沙东公司将新辅助/辅助疗法作为Keytruda研发的重要方向之一，目前有超过100个临床试验检验Keytruda在这类情况下的疗效。在Keytruda之外，默沙东的创新抗生素组合 Recarbrio今年7月获得FDA批准上市，治疗由特定敏感革兰氏阴性菌导致的复杂性尿路感染（cUTI）和复杂性腹腔内感染（cIAI）。近日，它在治疗 医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关的细菌性肺炎（HABP/VABP）的3期关键性试验中也达到了临床终点，有望进一步扩展适用范围。在预防艾滋病方面，该公司的创新核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir在1期临床试验中获得积极结果。有望成为 一年只用服用一次的艾滋病暴露前预防（PrEP）疗法。6. 礼来（Eli Lilly and Company）
礼来公司4月以来有多款产品获批，其中VEGFR2抑制剂 Cyramza获批作为2线疗法，治疗经过sorafenib治疗，且甲胎蛋白水平高于400 ng/ml的肝细胞癌患者。CGRP抑制剂 Emgality获批治疗阵发性丛集性头痛患者。胰高血糖素粉剂 Baqsimi获批治疗严重低血糖。IL-17抑制剂Taltz（ixekizumab）获批治疗放射性中轴型脊柱关节炎。该公司的研发管线中，收购Loxo Oncology获得的RET特异性抑制剂selpercatinib（LOXO-292）表现出众，在治疗携带RET融合的NSCLC患者和治疗携带RET变异的甲状腺癌患者时，分别达到68%和56%的客观缓解率。这些数据将支持该公司在今年年底之前递交新药申请。该公司开发的具有胃抑制多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂功效的 tirzepatide，在临床试验中也表现出积极疗效，不但能够降低糖化血红蛋白（A1C）水平和体重，还有望治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
诺和诺德开发的重磅糖尿病疗法 口服索马鲁肽近日获得FDA批准上市，成为首款口服GLP-1抑制剂。多项临床试验证明，它在降血糖和减轻体重方面的表现优于多种常见疗法。该公司开发的第一代GLP-1抑制剂 利拉鲁肽则获得FDA批准，治疗儿科2型糖尿病患者。这是自二甲双胍在2000年获批治疗儿童2型糖尿病以来，首款治疗儿科患者的非胰岛素新药。除了在治疗糖尿病和代谢类疾病方面不断作出突破以外，该公司今日宣布，将与bluebird bio公司合作，开发基因编辑疗法，治疗A型血友病等遗传疾病。
艾伯维今年6月宣布，将以约630亿美元的价格 收购在最新榜单上排名第20的艾尔建（Allergan）公司，收获以Botox为代表的多款疗法。这一大型并购也将改变20大药企排名的格局。
在新药获批方面，该公司的JAK1特异性抑制剂 Rinvoq（upadacitinib）获得FDA批准上市，治疗中重度活动性类风湿性关节炎患者。这是首款获批的JAK1特异性抑制剂。而该公司和罗氏共同开发的重磅抗癌药 Venclexta（venetoclax）获批与Gazyva（obinutuzumab）联用，一线治疗初治慢性淋巴性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
安进公司今年在ASCO，世界肺癌大会和ESMO年会上公布了该公司的KRAS G12C抑制剂AMG 510的临床试验结果。AMG 510在治疗携带KRAS G12C的经治NSCLC患者时表现出色， 达到100%的疾病控制率。而且它在 治疗结直肠癌和阑尾癌患者时也表现出可喜的活性。目前，安进已经启动AMG 510单药治疗NSCLC的关键性2期临床试验，并且计划注册患者接受AMG 510和Keytruda构成的组合疗法的治疗。除了AMG 510亮眼的临床表现，安进基于BiTE双特异性抗体技术平台开发的在研和获批产品也不断展现它们的潜力。在 ASCO年会上，靶向BCMA的AMG 420在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验中达到70%的总缓解率。靶向前列腺特异膜抗原（PSMA）的AMG 212在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者时也表现出可喜的活性。而已经获批的靶向CD19的BiTE疗法Blincyto在治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）儿科患者的3期临床试验中也表现积极，有望进一步扩展可能获益的患者群。今年8月底，安进还以134亿美元的价格，收购了新基（Celgene）公司的银屑病关节炎疗法 Otezla，丰富了该公司的产品组合。
赛诺菲公司和再生元（Regeneron）公司联合开发的重磅IL-4/IL-13抑制剂 Dupixent（dupilumab）今年6月获得FDA批准扩展适应症，与其它与其它药物联用治疗伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）成人患者。这是FDA批准治疗这类患者的第一款生物制剂疗法。与再生元合作开发的PCSK9抑制剂 Praluent（alirocumab）也获得FDA批准，用于在心血管疾病患者中降低心脏病发作、中风和需要住院治疗的心绞痛风险。在治疗多发性骨髓瘤（MM）方面，靶向浆细胞表面CD38受体的isatuximab在治疗复发/难治性MM患者的3期试验中达到主要终点。FDA已经接受该公司递交的生物制剂许可申请（BLA），预计这一产品有望在明年4月获得批准。
最近6个月，排名后10位的公司也在药物研发方面屡有突破。例如，葛兰素史克（GSK）公司和阿斯利康公司（AstraZeneca）各自的PARP抑制剂作为治疗卵巢癌患者的维持疗法，在3期临床试验中都有非常积极的表现，有望造福不携带BRCA基因突变的卵巢癌患者。GSK公司靶向BCMA的抗体偶联药物belantamab mafodotin有望在年底之前递交新药申请，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。阿斯利康的SGLT2抑制剂 达格列净首次在非糖尿病患者中降低心衰风险，并且获得FDA授予的快速通道资格。限于篇幅，本文将不再赘述其它公司的最新研发进展。如果百时美施贵宝（BMS）收购新基（Celgene）和艾伯维（AbbVie）收购艾尔建（Allergan）的举措成功完成，世界20大医药公司将出现两个空缺，哪两家公司将跻身20大医药公司的行列？世界20大医药公司的排名又会有什么变化？让我们拭目以待。
参考资料：
[1] GlobalData presents top 20 global innovative pharma companies by market capitalization in Q1 2019. Retrieved October 9, 2019, from https://www.globaldata.com/globaldata-presents-top-20-global-innovative-pharma-companies-by-market-capitalization-in-q1-2019/
