Nature子刊重磅！饮食限制教你两招精准抗衰，开创者Fontana教授表示未来可期
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人们总是想找到一个安全、有效最好还能免费的方式抵至长生，然而这种看似“抗衰人说梦”的途径如今竟真的实现了！nature垂涎若渴、夜思梦想的国际公认医学研究员、饮食限制（DR）先驱——Luigi Fontana终于接受特约撰稿，从他总引用率数以万计的多篇DR相关研究论文中优中选优，为我们讲述如今风靡全球，可通过少食控制热量累积从而达到长寿的“环保低碳”延寿方式——DR的现在和未来，此外还为大家解惑，我们普遍实行、重点关注的轻断食和蛋白质限制饮食到底有没有用？
相信看完本文，各位也能通过比较找到适合自己的DR抗衰形式。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41580-021-00411-4
据2022年WTO发布的最新《2022世界卫生统计》显示，长寿排名第一的仍然是蝉联宝座20年的小日子过得不错的日本人，平均寿命已达84.4岁，而中国人的平均寿命仅有77.4岁。
大阪大学遗传学专家曾在nature上发表文章，发现日本人从一而终的DR饮食方式已经不光能对抗衰老，甚至还改变了5个长寿基因的表型[1]！难道DR已经不光能延长当代人寿命，还福泽后代？
下面就有请DR之父Luigi Fontana教授为我们讲述，作为迄今为止最有效的非遗传抗衰老干预措施，DR是如何无双收割途径复杂的年龄性boss——衰老的。
DR自1917年被首次发现可以预防肥胖、癌症等各类疾病以来，不断受到大量研究团队的广泛关注，然而接踵而来的千百个研究发现DR竟是个低调的满级抗衰号，还具有疾病预防和延长寿命功效。
图：由饮食限制引起的衰老相关途径的保护作用
在对小怪——模式生物（酵母、线虫、苍蝇和啮齿动物）的培育过程进行10-50%的营养减少攻击后，发现各物种均体现出不同程度的寿命延长现象，DR郁闷不已，没一个能打的。只能转头向更高级的非人灵灵长动物和人类发起挑战。
NIA（美国国家老龄化研究所）从1980年起召集了121只10岁以上的恒河猴，统计它们在接受DR的无差别攻击后的年龄，实验进行30年有余，发现最终有三分之一的猴子活到了40多岁，甚至还有一只猴子在熬走一批又一批进站的研究员后，活到44岁高龄（相当于人类的135岁）[2]。
此外还发现针对不同攻击对象，DR可介导抗衰老的促生长因子IGF-1和转化生长因子TGF-β的信号，减少衰老导致的氧化损伤并提高自噬能力，延长健康寿命，从而达到多途径、多方位、多效用的综合性抗衰。
虽然DR是个装备齐全的满级号，但如不了解它的使用技能，终究还是不能在抗衰世界中打出行云流水的操作。不过别担心，文章中有偷偷告诉我们DR调节衰老相关细胞和有机体衰退中涉及的几种代谢途径秘籍。
图：饮食限制对各通路的影响
GH和胰岛素/IGF-1信号的下调
耶鲁大学医学院在对长寿小鼠和长寿基因Ghr敲除小鼠进行深入对比发现，DR可通过抑制IGF-1信号传导来延长小鼠寿命[3]，而巨噬细胞中Ghr的缺失则可减轻NLRP3炎性体诱导的炎症反应，并降低细胞活化标志物GFAP的磷酸化，增强自噬以防止细胞损伤的累积，同样能够达到延寿效用。
降低mTORC1信号传导
DR诱导的胰岛素/IGF-1信号传导下游最重要的分子机制之一，就是介导代谢衰老的mTOR信号通路。本文相关研究发现间接式雷帕霉素给予疗法或许是时下最先进的DR模拟抗衰方式，通过对老年小鼠的饲喂，发现可降低mTORC1活性，缓解细胞炎性，治疗老年性相关疾病和延长寿命[4]。
图：雷帕霉素间接给药可延长小鼠寿命
GCN2的激活和蛋白质合成减少
cell曾报道对调控细胞发育的Gcn2基因敲除小鼠进行为期2周的DR蛋白质限制疗法，发现慢性蛋白质限制可以在GCN2的上游水平直接激活ATF4，从而竞争性替代代谢途径刺激FGF21，延缓衰老表型。
FGF21信号的多重作用
虽然FGF21信号受DR调控的机制由于喂食时间的不定性而尚不明确，然而FGF21作为蛋白质限制以及特定氨基酸限制对代谢影响的有效调节剂，已有研究发现其在小鼠体内的过表达可以延长寿命，并不会减少卡路里摄入或调节mTORC1信号。
激活sirtuins
长寿基因sirtuin家族包含SIRT1-SIRT7 7位成员，DR介入后，SIRT1通过过表达从而抑制人体内皮细胞的加速衰老，而SIRT3则通过增强线粒体谷胱甘肽抗氧化防御系统活性降低细胞损伤。此外SIRT6还被发现可激活PARP信号通路，提高DNA双链断裂的修复率以促进DNA稳定性并抑制衰老[5]。
氧化应激和AMPK信号
对线虫进行DR调控发现可诱导氧化应激抗性反应，这类“线粒体兴奋”效应又依赖于AMPK通路的传递，最终通过调节mTORC1在内的诸多细胞过程从而延长健康寿命。
几乎所有涉及机体、器官、细胞发育和代谢的途径都可以被DR所诱导，通过独立的机制延缓衰老，看来DR开启的无双抗衰大招确实有两把刷子。
Fontana教授经大量统计，发现通过DR限制特定营养已成为过气玩法，减少卡路里的摄入才是DR延寿机制的高端操作！目前已有饮食构成和食物的摄入频率及时间调控模式。
特定饮食模式 on
文章在回顾性和前瞻性的统计中发现，长期坚持生理上充足的蛋白质饮食（每天0.8 g kg-1）是对身体的健康长寿是有益的。最近一项随机临床实验，对于超重和轻度肥胖的中年男性进行短期蛋白质限制饮食，他们的脂肪量和血糖水平得到显著降低。曾发表于science的研究通过对新生儿的喂食观察，发现食用蛋白质含量较低的配方奶粉的婴儿患儿童肥胖症的风险大幅降低[6]。
除此之外，文内还统计了DR限制蛋氨酸、支链氨基酸色氨酸和苏氨酸摄入的结果，均可通过不同途径抑制mTORC1通路，激活AMPK通路，促进FGF21信号传导以增加能量消耗和机体代谢水平，减肥减脂，健康延寿。
健康减肥防衰已经内卷到婴儿阶段了，话已至此，朋友们，还不快快将DR的蛋白质限制饮食提上日程。
用餐频率和时间调节模式 on
多项研究发现，对小鼠每日实行长时间的禁食，可提高胰岛素敏感性并保护身体代谢、营养吸收机制，最终延长小鼠寿命。而禁食的方式目前分为三种：间接性禁食（每隔一天或每周两次进行24小时禁食）、长时间周期性禁食（每月重复1-2次的超过48-60小时的禁食）和限时饮食（每天在规定的8小时内进食）。
间接性禁食在小鼠中已被发现可以减少氧化应激和炎症反应，增强自噬组织修复能力，介导抗衰。
长寿研究所对小鼠执行长时间周期性禁食，发现小鼠癌症状况得以减轻，免疫系统活力得到提高，并将中位寿命延长了11%[7]。
图：周期性禁食对小鼠寿命的影响
而接下来的限时饮食则更是重量级，已有人体实验在进行多组学分析后证明，连续30天进行14小时禁食制，显示出抗癌和抗糖尿病血清蛋白组学的显著提升。
Fontana教授提倡，未来十年的研究都应集中于了解精确的饮食成分是如何调节机体健康长寿的，以及这些成分同DR饮食、运动和认知训练以及其他生活方式因素间的互作方式。
其中最不能忽略的一点则是人类在遗传层面的特异性，DR过程中对各成分的控制剂量和持续时间因人而异，然而每个人的基因水平和衰老程度各自不同，因此我们还应针对体内不同营养元素的过量或缺乏进行精准抗衰干预。
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参考文献
[1]Matoba, N., Akiyama, M., Ishigaki, K., Kanai, M., Takahashi, A., Momozawa, Y., Ikegawa, S., Ikeda, M., Iwata, N., Hirata, M., Matsuda, K., Murakami, Y., Kubo, M., Kamatani, Y., & Okada, Y. (2020). GWAS of 165,084 Japanese individuals identified nine loci associated with dietary habits. Nature Human Behaviour, 4(3), 308–316. https://doi.org/10.1038/s41562-019-0805-1
[2]Mattison, J. A., Colman, R. J., Beasley, T. M., Allison, D. B., Kemnitz, J. W., Roth, G. S., Ingram, D. K., Weindruch, R., de Cabo, R., & Anderson, R. M. (2017). Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nature Communications, 8(1). https://doi.org/10.1038/ncomms14063
[3]Spadaro, O., Goldberg, E. L., Camell, C. D., Youm, Y. H., Kopchick, J. J., Nguyen, K. Y., Bartke, A., Sun, L. Y., & Dixit, V. D. (2016). Growth Hormone Receptor Deficiency Protects against Age-Related NLRP3 Inflammasome Activation and Immune Senescence. Cell Reports, 14(7), 1571–1580. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.044
[4]Arriola Apelo, S. I., Pumper, C. P., Baar, E. L., Cummings, N. E., & Lamming, D. W. (2016). Intermittent Administration of Rapamycin Extends the Life Span of Female C57BL/6J Mice. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 71(7), 876–881. https://doi.org/10.1093/gerona/glw064
[5]Mao, Z., Hine, C., Tian, X., van Meter, M., Au, M., Vaidya, A., Seluanov, A., & Gorbunova, V. (2011). SIRT6 Promotes DNA Repair Under Stress by Activating PARP1. Science, 332(6036), 1443–1446. https://doi.org/10.1126/science.1202723
[6]Weber, M., Grote, V., Closa-Monasterolo, R., Escribano, J., Langhendries, J. P., Dain, E., Giovannini, M., Verduci, E., Gruszfeld, D., Socha, P., & Koletzko, B. (2014). Lower protein content in infant formula reduces BMI and obesity risk at school age: follow-up of a randomized trial. The American Journal of Clinical Nutrition, 99(5), 1041–1051. https://doi.org/10.3945/ajcn.113.064071
[7]Brandhorst, S., Choi, I., Wei, M., Cheng, C., Sedrakyan, S., Navarrete, G., Dubeau, L., Yap, L., Park, R., Vinciguerra, M., Di Biase, S., Mirzaei, H., Mirisola, M., Childress, P., Ji, L., Groshen, S., Penna, F., Odetti, P., Perin, L., Longo, V. (2015). A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan. Cell Metabolism, 22(1), 86–99. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.012
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