新型速效抗抑郁药的研究进展

新型速效抗抑郁药的研究进展

来源

《中国临床药理学与治疗学》2022May;27(5):595-600

作者

于泽芳，范理菊，尹晓玉，高丽丽，董占军

河北省人民医院药学部

摘要

抗抑郁药主要用于治疗以情绪抑郁为突出症状的精神性疾病。传统的抗抑郁药主要是以单胺类神经递质为靶点，但该类药物显效慢无法满足临床治疗需求。因此，目前临床上治疗抑郁症的方法已经从传统的单胺假说转到谷氨酸能、γ-氨基丁酸、阿片类药物和炎症系统等研究领域。

近年来，新型抗抑郁药物的开发取得了很大进展，其中一些药物已逐渐应用于临床。本文汇总了新型抗抑郁药物的研究机制及治疗方案,并对常见的速效抗抑郁药物进行了简单的综述。

关键词

抗抑郁药；谷氨酸能系统；γ-氨基丁酸系统；阿片系统；炎症系统

抑郁症是最常见的精神类疾病，是导致残疾和自杀的主要因素，并能造成重大的社会经济负担 ［1］ 。女性中的发病率大约是男性的两倍 ［2］ 。抑郁症的病因尚不清楚，普遍认为抑郁症是一种多因素疾病，由社会、心理和生物学等方面的相互作用而引起。彻底理解抑郁症潜在发病机制对研究开发新的治疗方法至关重要。目前大部分研究集中在单胺类神经递质系统，即通过阻断单胺类代谢或再摄取的药物可以有效缓解情绪症状，但仍有40%患者对此类药治疗无反应 ［3］ 。且该类药物常需要服用数周后才显效。因此，我们迫切需要更好地了解抑郁症的病因学和病理生理学，亟待开发更加安全有效、作用迅速的抗抑郁药。近几年，治疗抑郁症的方法已经从传统的单胺假说转到谷氨酸能、γ-氨基丁酸（GABA）、阿片类药物和炎症系统等研究领域。这些新途径不仅有可能为抑郁症患者提供新型有效的治疗方案，而且还能改善认知功能。这些新途径的发现给抑郁症的治疗带来了新的曙光 ［4］ 。

1

谷氨酸能通路

1.1 肿瘤组织生物屏障对抗癌纳米药物渗透性的影响

谷氨酸是大脑中最重要和最丰富的兴奋性神经递质，越来越多的研究证明谷氨酸系统与抑郁症发生有关 ［5］， 早期研究表明抑郁患者的外周血、脑脊液和大脑中的谷氨酸水平升高 ［6］ 。通过谷氨酸受体调节谷氨酸能系统治疗情绪相关疾病。谷氨酸受体主要分为离子型和代谢型，离子型受体有 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸酯（AMPA）。

氯胺酮是一种非竞争性的 NMDA 受体拮抗剂，临床上主要用作麻醉和镇痛。近年来陆续有文章报道亚麻醉剂量的氯胺酮静脉输注具有快速而强大的抗抑郁作用，已成为抗抑郁药的新型方法 ［7］ 。氯胺酮是一种外消旋混合物，由等量的（S）氯胺酮和（R）氯胺酮组成。荟萃结果显示氯胺酮对抑郁症的缓解作用从给药 40 min 开始，作用显著高于安慰剂，在第 1 天达到峰值 ［8］ 且能迅速显著降低患者的自杀意念 ［9］ 。但对大多数患者来说，单剂量氯胺酮的抗抑郁作用持续时间不超过 7d ［8］ 。（S）氯胺酮鼻腔喷雾剂型已被批准 用于治疗难治性抑郁症和有自杀危险的重度抑郁症，（S）氯胺酮对 NMDA 受体的亲和力是（R）氯胺酮的 3 到 4 倍 ［10］ 。然而，越来越多的临床前证据表明（R）氯胺酮可能比（R,S）氯胺酮和（S）氯胺酮的抗抑郁作用更强、更持久，副作用更少 ［11］ 。

在探索氯胺酮快速抗抑郁作用机制的过程中，目前还没有出现一种独特的作用机制，大多数机制都是潜在互补的。目前涉及的机制主要包括：氯胺酮的抗抑郁作用可能是通过阻断 GABA 能神经元的 NMDA 受体，实现谷氨酸能神经元的去抑制，从而增强谷氨酸能传递 ［12］ ，随后再通过激活突触后 AMPA 受体，促进神经可塑性信号通路的激活和突触发生 ［13］ ；脑源性神经营养因子（BDNF）也是氯胺酮抗抑郁机制的关键细胞内通路之一，也涉及到抑郁症的病理生理学 ［14］ ；雷帕霉素哺乳动物靶点 1（mTORC1）和细胞外信号调节激酶（ ERK） 是氯胺酮抗抑郁机制中的信号分子，在突触发育和可塑性中发挥关键作用 ［15］ 。氯胺酮已被证明可以阻断突触形成，从而发挥抗抑郁作用 ［16］ 。有趣的是，临床前研究表明（S）氯胺酮的抗抑郁作用被 mTORC1 抑制所阻断，（ R）氯胺酮抗抑郁作用被 ERK 抑制剂所阻断 ［17］ 。另外，单胺能系统和阿片系统也可能在氯胺酮的抗抑郁机制中发挥作用，进一步了解氯胺酮的具体潜在机制，对研究如何快速治疗抑郁症来说，是至关重要的。

氯胺酮的给药方式包括静脉、肌内、鼻内、舌下和口腔。目前发表的大多数文章都是选择静脉和鼻腔给药方式。研究结果表明，口服氯胺酮具有显著的抗抑郁作用，且通常耐受性良好，但不如静脉氯胺酮见效快 ［18］ 。其不良反应大多是轻微和短暂的，发生在注射期间，并在给药后不久消退。常见症状包括血压升高、恶心、头痛、视力模糊、知觉障碍、嗜睡、头晕、精神分裂和焦虑。对于长期使用氯胺酮的患者可能引起氯胺酮相关尿路症状和溃疡性膀胱炎。然而，氯胺酮对映体之间的不良反应可能存在差异。在一项健康的志愿者研究中，（S）氯胺酮给药会产生急性精神病样反应，而（R）氯胺酮不会产生任何精神症状，反而是一种放松状态 ［19］ 。尽管（S）氯胺酮获得了监管部门的批准，但关于疗效、长期安全性和潜在滥用的不确定性仍存在一些问题，这些问题可能会限制人群广泛使用 ［20］ 。此外，有必要对长期使用的患者潜在不良反应进行监测，从而提供更多关于长期疗效和安全性的数据。

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2

γ-氨基丁酸（GABA）

GABA 是大脑中主要的抑制性神经递质，该受体功能的改变与焦虑和抑郁症发生有关。以 GABA 受体为靶点与传统的抗抑郁药联合治疗提供了一种潜在的新机制。Brexanolone 是一种 γ-氨基丁酸-A（GABA A ）型受体正性变构调节剂，能够激活神经突触内外的 GABA A 受体，从而产生抗抑郁作用。除此之外，还发现它是烟碱乙酰胆碱 （nACh）和 5-羟色胺（5-HT3）受体负向变构调节剂，但是其具体的作用机制还不够明确 ［21］ 。产后抑郁症（PPD）是分娩之后最常见的医学并发症，每年大约有 40 万名女性受到这一并发症的影响。PPD 的症状包括忧伤、焦虑、易怒和孤僻，严重情况下可能会有自残甚至伤害宝宝的想法。在Ⅲ期临床中，对 247 名患有产后抑郁症的患者进行随机、双盲实验，共分为三组：90 mg·kg -1 ·h -1 、60 mg·kg -1 ·h -1 和安慰剂组。经过 30 d 治疗之后，结果表明，与安慰剂组相比，接受静脉输液治疗的患者抑郁症状显著降低，并且停药之后抗抑郁效果持续 4 周之久 ［22］ 。该药使用中偶尔会出现嗜睡、口干、脸红反应。对 12 名处于哺乳期的妇女进行 Zulresso 注射实验，结果显示，其乳汁中含量极低（＜ 10 ng/mL）。而且，成年人对于该药的口服生物利用度较低（＜ 5% ），所以婴儿通过乳汁吸收的药物量将会更低。孕妇及晚期肾脏病患者禁用 ［23］ 。

2019 年 3 月FDA 批准 Brexanolone 用于产后抑郁症，是目前全球唯一一个批准用于治疗产后抑郁症的药物。Brexanolone 是异孕酮的静脉制剂，是一种与 GABA A 型受体有高亲和力的神经活性类固醇。妊娠期间，异孕酮水平升高，在妊娠晚 期达到峰值。在产后不久，水平迅速下降，异孕酮的波动和减少可能是引发产后抑郁症的原因 ［24］ 。异孕酮的口服生物利用度低，代谢迅速，因此将其制成可供静脉注射的针剂，缓慢持续的静脉输注，以维持稳定的血药浓度。

Brexanolone 在输注第 1 小时起有较强的抗抑郁作用，静脉连续输注 60 h 后对产后抑郁症状有明显的改善，并能维持疗效至停药后 30 d。输注方法为：30 μg·kg -1 ·h -1 （0 ～ 4 h），60 μg·kg -1 ·h -1 （4 ～ 24 h），90 μg·kg -1 ·h -1 （24 ～ 52 h），60 μg·kg -1 ·h -1 （52～56 h），30 μg·kg -1 ·h -1 （56 ～ 60 h）。一次输注的费用大约为34000美元，昂贵的治疗费用可能会限制其临床应用。常见的不良反应有镇静、嗜睡、头痛、头晕、口干，黑框警示用药期间可能有过度镇静和突然失去意识的风险，应在医务人员指导下使用。同时，在接受该药物治疗期间应注意监测血氧饱和度，如果发生低氧血症，立即停止治疗。

Brexanolone 的作用机制和疗效使其成为治疗 PPD 的一种有希望的药物。但同时我们也应该考虑到产妇持续 60 h 输液的可行性。未来希望能开发出与静脉输注具有相似疗效的替代剂型，例如口服剂型，从而减少产妇入院治疗的不便，增加用药依从性。

3

免疫⁃炎症系统

近年来，免疫系统被认为是治疗双相和单相抑郁症的新靶点。临床前工作证实疲劳、厌食、睡眠障碍和快感缺乏与全身性炎症反应密切相关 ［25］ 。有研究表明在有高的自杀意念的重度抑郁症患者中，炎症标志物的水平明显更高 ［26］ 。在炎症的情况下，促炎性细胞因子可以进入中枢神 经系统并与大脑中的细胞因子相互作用。从而影响与行为相关的大脑功能的各个方面。包括神经递质代谢、神经内分泌功能和调节神经回路情绪、运动、焦虑等 ［27］ 。细胞因子除了影响情绪症状外，还参与认知功能如注意力、执行功能、学习和记忆，这可能有助于改善抑郁症患者的认知障碍 ［28］ 。因为抑郁障碍（MDD）患者中认知功能障碍与 C 反应蛋白水平升高有关 ［29］ ，流行病学研究表明，重度抑郁症与更高的炎症标记物患病率有关 ［30］ 。

米诺环素又称美满环素，是一种广谱的四环素类抗生素，临床主要用于治疗细菌性感染。荟萃分析显示与安慰剂相比，米诺环素具有较大的抗抑郁作用，且耐受性良好 ［31］ 。还能改善患者认知功能障碍 ［32］ 。可以治疗精神病患者的阴性症

状和认知障碍，可作为治疗精神分裂症阴性症状的辅助手段 ［33］ 。

4

阿片能系统

近年来研究显示，重度抑郁障碍与内源性阿片系统功能失调相关。阿片系统主要由 μ-阿片受体（μ-opioid receptor, MOR）、κ-阿片受体（ κ-opioid receptor, KOR）和 δ-阿片受体（δ-opioid re-ceptorm DOR）及痛敏肽受体（noci-ceptin opi-oid peptide receptor, NOPR）组成。随着阿片药理学研究不断深入，一方面，人们对阿片受体、特别是不同亚型阿片受体与抑郁症发病起因和发病机制间关系的认识不断深入；另一方面，人们对阿片成瘾的受体机制认识不断加深，再加上药理学家和药物化学家发现了众多高选择性阿片受体亚型激动剂、阻断剂和部分激动剂，使阿片类药物在治疗抑郁症过程中致阿片成瘾的风险大大降低。同时大量非临床研究显示，不同的阿片受体亚型能对抑郁症的核心症状具有很好的改善作用；临床证据也证明，阿片类药物对抑郁症，特别是对难治型抑郁症具有快速、强大的抗抑郁作用，可迅速改善抑郁患者在用药早期存在的自杀倾向。正因为如此，阿片类药物用于抗抑郁治疗已成为本领域的一个研究热点。

然而，阿片受体激动剂作为抗抑郁药使用时仍受到种种限制，尤其是存在滥用及产生依赖性的风险。为此，研究者开发了一种复方制剂丁丙诺啡 +samidorphan。丁丙诺啡是 μ-阿片受体和 κ-阿片受体的强效激动剂，而对 δ-阿片受体的亲和力较低。相反，samidorphan 是一种 μ-阿片受体的强效拮抗剂，也是 κ-和 δ-阿片受体的部分激动剂，该组合共同作用的结果抵消了 μ-阿片类药物的成瘾特性，保留了 κ-阿片拮抗剂作用，从而发挥抗抑郁特性 ［34］ 。该复方制剂推荐丁丙诺啡和 samidorphan 最有效的比例为 1∶1。当比例为1∶1 时，samidorphan 通过 μ-阿片类受体阻断丁丙诺啡成瘾效应的效果最大，且该比例产生抗抑郁效果最佳 ［35］ 。一般不良反应都是轻微的，最常见的是恶心、头痛和疲劳等，但仍需注意其潜在的滥用和成瘾风险。

内源性阿片受体为未来治疗抑郁症提供了新的思路和方法。相信通过进一步深入的基础和临床研究，会有越来越多的证据表明，内源性阿片受体系统是人类研究抑郁症病因学和发病机制的一个重要方向，该受体系统将成为研发新型抗抑郁药的一个重要途径。

5

毒蕈胆碱能系统

早在 1980 年就有人提出中枢活性抗胆碱能药物可能是有效的抗抑郁药物 ［36］ 。研究表明，增加的中枢乙酰胆碱会导致人类的抑郁和动物的抑郁样行为。并且表明通过阻断或降低乙酰胆碱酯 酶活性，增加中枢乙酰胆碱水平，或刺激特定的胆碱能受体，都能导致抑郁。因此通过减少乙酰胆碱可以减轻抑郁症状 ［37］ 。关于乙酰胆碱系统如何与其他神经递质，神经调节剂和表观遗传因子相互作用从而调节情绪状态的研究将是未来研究的重要方向 ［38］ 。

东莨菪碱是一种非选择性乙酰胆碱受体（mACHR）拮抗剂，具有速效抗抑郁作用。最近的研究发现，静脉输注4.0 mg/kg 的东莨菪碱可产生了强大的抗抑郁作用，在首次输注后 3 天内效果明显 ［39］ 。研究表明东莨菪碱在啮齿类动物模型中的抗抑郁作用是通过 M1-ACHR 介导的，并依赖于 BNDF 的释放。主要不良反应是嗜睡、视力模糊、口干、头晕。但大多数影响是短暂的，具有良好耐受性。研究过程中没有遇到严重的不良事件，包括躁狂、谵妄、精神病及显著的心血管影响 或治疗引发的自杀意念 ［40］ 。东莨菪碱快速有效，且不良反应小，具有广阔的临床应用前景。因此，鉴别出具有抗抑郁药物反应的毒蕈碱受体亚型，可为开发一种有效、作用快速、副作用小的抗抑郁药物提供了机会。

6

其他

肠道微生物：微生物在调节情绪行为和大脑中的神经元传递方面发挥着重要作用。抑郁症合并胃肠道疾病是很常见的。一些抗抑郁药物可以减轻肠道相关疾病和饮食失调患者的症状。同样，一些益生菌在动物实验中可以减轻类似抑郁的行为。临床可通过调节肠道菌群治疗精神疾病 ［41］ 。荟萃分析结果表明益生菌还可以有效缓解抑郁症状，但是，当单独使用时，它们似乎没有明显的益处。可能的作用机制可能是通过增加脑源性神经营养因子和减少 C 反应蛋白来发挥协同抗抑郁作用 ［38］ 。

7

小结

尽管在过去的几十年中，抑郁症的研究取得了相当大的进展，但疾病的异质性、治疗的有效性仍然是抑郁症治疗的关键挑战，困扰我们的仍然是对抑郁症的病因学和病理生理学的认识不够充分，无法开发出更加有效的治疗方法。除去 5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能途径外的新作用机制可能有助于治疗抑郁症。这些新的作用机制、新的治疗方法也已经显示出一些有希望的结果。我们相信通过进一步深入的基础和临床研究，将会有越来越多的证据表明文中阐述的新型速效抗抑郁药是人类全面认识抑郁症病因学和发病机制的重要方向，将成为研发理想抗抑郁药的 一个重要技术途径。

参考文献

详见《中国临床药理学与治疗学》2022May;27(5):595-600

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