芳杂环羟基氯代：碱促进的三氯氧磷体系

碱促进三氯氧磷氯代反应的案例很多，根据三氯氧磷进行羟基氯代机理，碱主要促进了第一阶段，二氯磷酸酯的形成。

基因泰克公司案例

初期工艺

初期采用三氯氧磷/乙腈体系进行杂环双羟基的氯代，但是，研究人员发现，当反应物加完到体系中，升温过程，体系放热很剧烈，放大过程存在很高的安全风险。

工艺优化

反应液中加2,6-二甲基吡啶后，通过控制加入三氯氧磷，可以控制放热量。

5kg放大期间

采用甲苯代替乙腈，之所以换成高沸点溶剂，主要有以下两个优点：

• 对于体系放热的三氯氧磷反应，安全性更好；
• 同时采用甲苯有助于后处理的分液操作。

案例二

阿斯利康抗癌药Ceralasertib的中间体合成，三氯氧磷对化合物31进行氯代制备化合物32，加入二乙基苯胺。

淬灭采用醋酸钠水溶液，同时通过补加氢氧化钠溶液，控制ph值6-7，降低杂质33和杂质31的风险、规模90kg。

案例三

最初工艺采用三氯氧磷neat反应，后处理淬灭过程放热剧烈，化合物5的氯会水解回原料羟基4（大约10%）。

使用甲苯做溶剂，三氯氧磷的用量可以降低到2-4eq.，如果加入1eq.的DIPEA，只需要1.2eq.的三氯氧磷，反应时间也可以从原来的30小时，缩短到16小时，淬灭相对很容易。

案例四

化合物10三氯氧磷条件制备化合物11

三氯氧磷在乙腈中进行杂环羟基氯代，通过加入当量的DIPEA和催化量NMM提高反应活性。

相关详细信息链接

芳杂环羟基氯代：NMM催化三氯氧磷氯代，借用氯甲烷的高PDE限度，构思很好

案例五

2eq.三氯氧磷和0.9eq.DIPEA，乙腈为溶剂，40度反应，5-9小时，可实现99.5%以上干净的转化。该案例和案例三非常像，底物只有酯基基团不一样，是两篇文献。条件接近，溶剂不一样。

详解介绍见链接

芳杂环羟基氯代：DIPEA催化三氯氧磷氯代的动力学研究

案例六

这是比较老的一篇文献，2004年，DBU催化三氯氧磷进行双羟基的氯代，制备2,6-二氯嘌呤，筛选的碱中，DBU效果相对最好。

参考文献

Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1641−1651

Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1652−1666

Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 43−56

Org. Process Res. Dev.2016, 20, 982−988.

Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1618−1625

Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 343–352

Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 89−102

Organic Process Research & Development 2004, 8, 962-963返回搜狐，查看更多