PI3K-AKT通路专题解析（上）

在上期文章中，周老师向大家介绍了Kegg通路背后的网络关系以及核心通路（文章链接：《Kegg通路背后的网络关系以及核心通路》 ），本周开始我们将陆续解析35个核心通路，首先就来看看PI3K-AKT信号通路吧！

PI3K-AKT信号通路简介及在kegg通路中的位置

PI3K-AKT途径是一种细胞内信号转导途径，响应细胞外信号，促进代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成。这一过程是通过一系列下游底物的丝氨酸或苏氨酸磷酸化介导的，涉及的关键基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和AKT/蛋白激酶b，所以这一通路直接用这两个基因命名。

图1 PI3K-AKT通路示意图[1]

如同前文提到的，PI3K-AKT在我们的核心35通路中有着连接两类通路簇的作用。在这个35个通路中，PI3k-AKT通路一共与14个通路存在直接连接。

图2-1 35个核心通路中与PI3K-AKT直接相关相关的通路

图2-2 PI3K-AKT最直接相关的71个网络示意图

如果放眼整个kegg数据库，与PI3K-AKT通路存在直接关系的通路类型高达71个，可见其重要性（图2-2）。当然网路图可能看不清楚，主要是成员太多了。如果对71个通路按照A级别进行分类，可以看到最大的一类是Human Diseases，可见PI3K-AKT与大量人类疾病相关。其次是Environmental Information processing，一共涉及18个通路，全部都是信号传导相关的（表1），其中包括MAPK signaling pathway，Ras signaling pathway，AMPK signaling pathway等在文章里我们反复见到的通路。

可见，这些通路都是一环套一环的，如果不能从全局了解他们的关系，我们难免进入盲人摸象般的迷茫。

图3 与PI3K-AKT相关的71个通路的分类

表1 与PI3K-AKT直接相关的18个信号传达相关的通路

PI3K-AKT通路简要结构

单纯看一眼kegg通路网络，我们往往会被吓一跳。但如果我们对网路图进行拆解，就会容易很多。PI3K-AKT网路图可以分为三大部分，分别为：

（1）PI3K-AKT上游（图4蓝框）

主要响应细胞外信号（图中双竖线为细胞膜），以激活PI3K-AKT核心过程。从这个部分，你可以看到Toll like receptor，B cell receptor，JAK/STAT等一溜信号传导途径，通通都是可以将信号传递给PI3K-AKT的。

（2）PI3K-AKT核心（图4红框）

涉及两个核心蛋白的激活以及信号传递，后续专门介绍。

（3）PI3K-AKT下游（图4绿框）

PI3K-AKT信号激活后，会传递给下游通路，导致一系列通路被激活，包括蛋白翻译，细胞周期，细胞凋亡，P53通路等。

图4 PI3K-AKT网络图拆分

PI3K-AKT通路的核心步骤

上文提到过，PI3K、AKT这两个分子是这个通路最关键的两个分子，所以它们互作的过程就是这一通路的核心步骤。如下图左图是kegg通路图中PI3K和AKT互作的部分，kegg图形虽然简洁，但比较抽象，如果没有解释很难看懂。

但看下图右图就会直观很多。PI3K-AKT两个分子互作关系主要还涉及其他2个代谢物和2个编码基因，关键代谢物为PIP2（磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸）和PIP3（磷脂酰肌醇-3，4，5-二磷酸），关键基因PTEN（脂质磷酸酶）和PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1）。

图5 从两类不同图形观察PIP3和AKT之间的信号传递

PI3K和AKT的互作，可以看成两个步骤：

（1）PIP2与PIP3的相互转化

涉及PI3K和PTEN的调控。PI3K可以将代谢物PIP2磷酸化为PIP3(加一个3位磷酸基团)。而脂质磷酸酶（例如PTEN），则可以代谢（去磷酸化）PIP3，使之变回PIP2，从而终止PI3K信号通路（备注：图5右图PTEN的标注有歧义，PTEN的作用是促进去磷酸化PIP3从而抑制其在细胞内累积）。在这个过程里，如果PI3K比喻成信号传递的油门的话，PTEN就是刹车。

图6 PI3K可以磷酸化PIP2为PIP3，PTEN则可以逆转这个过程

（2）PIP3促进AKT的活化

PIP2和PIP3是细胞膜的次要磷脂成分。PI3K的下游效应主要体现在对PIP3的调控作用。PIP3充当第二信使，可以促进具有PH结构域的蛋白向质膜的募集和随后信号级联的激活。在PI3K-AKT途径中，PIP3的3位磷酸基团可同时招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（T308），导致AKT部分活化。被活化的AKT将进一步激活下游调控通路。

下文，我们将重点了解PI3K和AKT两个基因，以及与它们相关的PI3K-AKT通路的上游以及下游过程。

PI3K激酶二聚物介绍

磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。但该酶不是单个基因，而是一种二聚物体复合物，由催化亚基（catalytic subunit）和调节亚基（regulatory subunit）构成。

即，这个激酶复合物由两个基因构成，且每个亚基成分可以来源不同的同源基因。你可以试试将鼠标移动到PI3K-AKT的KEGG map的PI3K基因上（如下图），在弹出的窗口中可以看到这个分子对应的基因两个K号，每个K号对应三个基因。其中，K00922是催化亚基，对应PI3KCA/B/D三个基因（即可能来源这3个基因中的一个）；K02649是调节亚基，对应PIK3R1/2/3三个基因（可能来源这3个基因中的一个）。

所以，下次你看转录组数据里，KEGG通路每个节点红红绿绿的颜色（红色通常代表上调，绿色代表下调），一定还要点击打开看看具体是这个位点的哪些基因发生了变化。比如，在PI3K这个位置，催化亚基发生变化和调节亚基发生变化，当然代表不同的生物学意义。

图7 在KEGG map中鼠标移动到PI3K（Class IA）对应的信息

在KEGG map中，你可能会注意到PI3K的图标还下面写着Class IA和Class IB。这其实是针对PI3K催化亚基来命名的。人类细胞表达三类PI3K催化亚基，PI3K-AKT通路中特指的是I类催化亚基；哺乳动物表达四种I类催化亚基(p110α、β、δ和γ)，由以下基因编码PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG，它们都可以将PIP2磷酸化为PIP3。

在正常细胞中PIP3由生长因子刺激瞬时诱导，并被脂质磷酸酶（例如，PTEN）快速代谢去磷酸化从而终止PI3K信号。癌细胞经常含有大量的PIP3，这是由于位于PI3K上游的致癌信号蛋白的活性增加或PI3K本身的突变激活（相当于油门的功率太强了）。

许多癌症还表现出PTEN功能的丧失，从而丧失了PIP3的代谢能力（相当于刹车失灵）。在癌症基因组测序研究的荟萃分析中，PIK3CA和PTEN被发现是人类癌症中第二和第三大高度突变基因（油门和刹车失灵都会导致汽车失控啊）。

p110α和p110β蛋白普遍表达，而p110γ和p110δ的表达在免疫细胞中富集。其中P110α、β、δ（PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD）属于Class IA，p110γ（PIK3CG）属于Class IB，对应的结构域略有不同（如下图）。Class IA和Class IB对应不同的调节亚基（Regulatory）配对。

调节亚基的作用是调节复合物的活性和亚细胞定位。比如，Class IA的调节亚基含有SH2结构域，其可以与生长因子受体或衔接蛋白如IRS1上的磷酸酪氨酰残基结合，介导复合物的催化亚基p110与细胞质膜的结合（定位），从而可以行使其磷酸化PIP2的功能。

图8 PI3K I类亚族的催化亚基与调节亚基的蛋白结构域构成，这里PXXX的意思是蛋白分子量。例如，P110意思是这个亚基的分子量为110 kDa（千道尔顿）

图中结构域全称：

ABD：adaptor-binding domain；接头绑定结构域；

RBD：Ras-binding domain；Ras结合域；

BH：breakpoint cluster region homology；断点簇区域同源性；

Helical kinase：螺旋激酶；

C2：C2催化亚基结构域；

N-SH2：N端-SH2 调节亚基结构域；

C-SH2：C端-SH2 调节亚基结构域；

I-SH2：inter-SH2 调节亚结构域；

由于篇幅限制， 本次分享就先到这里，下期文章将继续解析PI3K通路、AKT/PKB介绍和PI3K-AKT信号的下游。

参考资料：

[1] https://www.creative-diagnostics.com/PI3K-AKT-Signaling-Pathway.htm

[2] https://www.genecards.org

[3] Fruman, David A., et al. "The PI3K pathway in human disease." Cell 170.4 (2017): 605-635.4

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