白晓辰/于洪涛团队联合揭示胰岛素样生长因子受体IGF1R激活的分子机制

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原标题：Nat Comm：白晓辰/于洪涛团队联合揭示胰岛素样生长因子受体IGF1R激活的分子机制

一型胰岛素样生长因子受体（Type 1 insulin-like growth factor receptor, IGF1R）属于受体酪氨酸激酶家族（receptor tyrosine kinases, RTKs），胰岛素受体亚家族，位于细胞膜上，可以被胰岛素样生长因子（IGF1或IGF2）激活，引起自身酪氨酸激酶结构域的磷酸化并起始胞内信号传导，调控细胞的生长和分化，以及高等生物的生长、发育、衰老等各种生命活动【1-5】。

大多数RTK在被配体激活之前以单体形式存在，配体诱使RTK二聚化，从而使酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化。与其它RTK不同的是，IGF1R自身就可以形成稳定的二聚体，由连接两个单体上α亚基C末端螺旋（简称α-CT）的二硫键介导形成。IGF1R的胞外区由L1，CR，L2，FnIII-1，FnIII-2和FnIII-3结构域组成（后文以L1-FnIII-3，L1’-FNIII-3’来区分两个单体）。IGF1R胞外区晶体结构显示，该受体结合配体前形成“Λ”型的自抑制状态【6】。自抑制状态下，两个弯曲的单体靠L1和FnIII-2’的相互作用维持稳定，FnIII-3和FnIII-3’的距离远至~67Å，从而使胞内区的酪氨酸结构域分离。从这个结构可以预测IGF1R的激活过程必会伴随巨大的构象变化。

那么IGF1R如何被配体IGF1激活，构象如何变化呢？2019年10月8日，德州大学西南医学中心白晓辰研究团队和于洪涛研究团队在Nature Communications杂志上发表了 题为Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor 的联合研究成果，李婕博士和Eunhee Choi博士为该文的共同第一作者，该工作通过冷冻电子显微镜手段解析了分辨率4.3 Å的全长IGF1R结合IGF1的结构 (图1)。

图1. IGF1R-IGF1复合物的整体结构。

尽管IGF1R以二聚体形式存在，该结构显示激活的IGF1R仅结合一个IGF1分子，整体形成不对称的“Γ”型。在激活初始阶段，IGF1结合在自抑制状态的IGF1R其中一个单体的L1和CR结构域，从而破坏稳定自抑制状态的L1和FnIII-2’的相互作用，促使每个IGF1R单体发生构象变化，从而形成激活的状态。在激活状态下，IGF1同时和两个单体都存在相互作用，从而稳定这个激活状态。

IGF1R的α-CT结构单元在结合IGF1起到非常重要的作用。本文作者发现，在IGF1R的二聚体中，其中一个单体的α-CT结合IGF1后，会同时引起另一个单体的α-CT也发生构象变化，使得这个没有结合IGF1的α-CT不再拥有合适的构象来结合另一个IGF1分子，从而从结构生物学的角度阐述了IGF1R激活过程中存在配体结合负协调性（Negative cooperativity）的原因。

图2. IGF1激活IGF1R的构象变化模型。

值得注意的是，胰岛素受体（insulin receptor，IR）和IGF1R同属于胰岛素受体亚家族，并有高达57%的氨基酸序列是相同的。白晓辰/于洪涛研究团队近期在eLife杂志上也发表了分辨率3.2 Å的全长IR结合其配体胰岛素（insulin）处于激活态的冷冻电镜结构， 首次清晰阐明了胰岛素激活胰岛素受体的分子机理【7】。与IGF1R显著不同的是，激活IR需要多个（最多4个）胰岛素同时结合两个完全不同的结合位点上（site1和site2）（图3）。结合4个胰岛素分子的IR整体呈现对称的“T”型，与非对称的IGF1R有很大的差异。这表明，不同配体对IGF1R和IR的激活和调控虽有一定的相似性，但也存在很多特异性和不同的机制。总之，这两项相关的工作阐述了信号传导领域几十年未能解决的重要问题，对未来更多的IGF1R和IR的功能研究有深远启发。

图3. 胰岛素和胰岛素受体的结构模型。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12564-0.pdf

参考文献

1. Adams, T. E. et al. Structure and function of the type 1 insulin-like growth factor receptor. Cell Mol. Life Sci. 57, 1050–1093 (2000).

2. Chitnis, M. M. et al. The type 1 insulin-like growth factor receptor pathway. Clin. Cancer Res 14, 6364–6370 (2008).

3. Arcaro, A. Targeting the insulin-like growth factor-1 receptor in human cancer. Front Pharm. 4, 30 (2013).

4. Riedemann, J. & Macaulay, V. M. IGF1R signalling and its inhibition. Endocr. Relat. Cancer 13(Suppl 1), S33–S43 (2006).

5. Kenyon, C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 366, 9–16 (2011).

6. Xu, Y. et al. How ligand binds to the type 1 insulin-like growth factor receptor. Nat. Commun. 9, 821 (2018).

7. Uchikawa, E. et al. Activation mechanism of the insulin receptor revealed by cryo-EM structure of the fully liganded receptor–ligand complex. eLife 8, e48630 (2019).