揭示Cav解构钙通道蛋白的近原子结构-齐一生物

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电压门控钙离子通道（Cav）在神经传导和肌肉收缩等关键生命过程中发挥着核心角色，其异常可导致神经、心血管、肌肉等多种系统的疾病，因此也成了一类重要的药物靶点。要想充分利用Cav进行药物开发，我们显然需要对其结构及功能特征进行全面了解。然而，由于技术手段等限制，在Cav的结构和功能领域仍有很多不解之谜。

不过，经过多年的研究，我们对于Cav已经有了一定的基本了解。在达到特定阙值的细胞膜电位下，Cav可被激活，从而让Ca从中穿过，进而引发一系列由Ca2+介导的信号通路。Cav可被分为Cav1、Cav2和Cav3三大家族。其中，Cav1由具有门控和跨膜通道功能的α1亚基，以及对其活性和动力学进行调节的辅助亚基构成，后者包括位于胞外的α2δ亚基、胞内的β亚基和跨膜的γ亚基。

▲Cav1.1总体结构（图片来源：Nature）

在各种Cav1当中，Cav1.1是第一个基因被成功克隆出来的Ca2+电压门控通道，并成为了后续被发现的其他Cav结构和功能的研究原型。Cav1.1本身参与肌肉兴奋收缩偶联过程。骨骼肌细胞在兴奋信号作用下会发生膜电位的变化，这会促使Cav1.1与肌质网膜上的RyR1蛋白发生相互作用，导致RyR1将肌质网中的Ca2+快速大量地释放到细胞质中，进而引起骨骼肌收缩。

在之前的研究中，颜宁教授的团队曾经通过冷冻电镜技术，以4.2埃的分辨率解析了兔Cav1.1的结构，成为首个解构被解析的真核生物电压门控Ca2+通道蛋白。然而，由于分辨率有限，仍有相当部分的Cav1.1结构未被解析。

最近，颜宁教授的团队取得关键突破，通过改进实验条件，将解析Cav1.1结构的分辨率提高到了3.6埃，从而揭示了这一重要的离子通道蛋白之前尚未解析的工作机理细节。这一成果发表于近期的《Nature》期刊上。

▲Cav1.1细胞外α2δ亚基结构（图片来源：Nature）

在这一新的3.6埃结构图中，α2δ亚基的结构首次被基本完全地解出，由相互串联的四个cache结构域和一个von Willebrand因子A（VWA）结构域组成。