3月初，诺华在与Voyager Therapeutics的合作中，行使选择权，选择Voyager公司TRACER平台发现的两个AAV新型衣壳，开发神经系统疾病的基因疗法。二者的合作始于一年前，当时Voyager获得5400万美元预付款。此次合作进展，让Voyager再获2500万美元的里程碑付款，且预计未来可获得至少6亿美元里程碑付款。
还是Voyager，今年1月，其与Neurocrine Biosciences达成合作，开发治疗帕金森氏症的基因疗法，合作总金额达16.75亿美元。
CNS领域近年来回温，不少大药企加大投入和布局，基因治疗是他们关注的一条路径。一个是不断尝试突破应用范围的治疗手段，一个是为解决开发难题持续吸纳各类前沿技术的治疗领域，两个大热的领域会碰撞出怎样的火花？合作与开发的双重主线下，尚处于相对早期阶段的CNS基因治疗，呈现出多从遗传性神经系统疾病切入，重点解决向脑中有效递送的图景。
一、穿透血脑屏障的AAV
不易穿透血脑屏障，药物难进入大脑发挥作用是CNS药物开发中一大壁垒。针对脑内递送的潜力是基因治疗在CNS领域受到关注的重要原因之一，基因治疗本身一次应用可能终身受益的特性也始终是其最为人看重的优势。
目前，在CNS基因治疗方面，企业布局最多的是腺相关病毒（AAV）载体疗法，因AAV应用更为广泛、成熟，毒性和脱靶问题相对较少。而在AAV疗法开发中，最核心的问题同样在于穿透血脑屏障的递送系统。
在开发CNS基因治疗的纽欧申，其创始人申华琼表示，现在CNS药物开发中应用比较多的是发现的天然AAV，如AAV9、AAV8、AA5，尤其是AAV9应用最多。天然的AAV本身就对中枢神经系统有更高的定向性，更适用于CNS领域。但业界对此并不满意，现在的一个趋势是通过多种方式——如插入一些氨基酸序列——对天然AAV进行改良、筛选，将其变成工程化的病毒载体，扩大选择范围，达成更好的递送效果。
纽欧申创始人申华琼博士
“工程化AAV的一个优势是公司可以获得自己的专利，大多数天然AAV的专利已经失效，公司发展过程中都希望有更多合作机会，形成自己专利后，可以让公司在合作方面更有吸引力。”申华琼说。
这一趋势得到了印证。观察全球很多专注CNS基因治疗的生物技术公司，多在通过不同的技术平台发现新型AAV，或者进行筛选改造，包括开头提到的Voyager，就是凭借AAV衣壳的筛选平台启动了一系列跟大公司的合作。
申华琼进一步表示，改良AAV也有很多壁垒，需要更好的透脑性，良好的位点结合，还要避免AAV进入其他亲和器官，比如肝脏和心脏。
除此之外，我们留意到，有公司采用局部注射的解决方案。James Wilson在2019年创立了Passage Bio，同样开发AAV基因疗法，根据公司官网信息，Passage采用ICM（intra-cisterna magna）递送模式，即将AAV局部注射到枕大池部位，使病毒载体直接进入脑脊液中。Lysogene也采用直接将AAV注射到脑脊液的方式。
局部注射是基因治疗发展过程中规避风险的一种重要途径，最早获批的基因治疗产品应用于眼科疾病，采用的就是病毒载体的局部注射。在CNS领域应用中，局部注射因为直接进入脑脊液，确实能够很大程度解决通过血脑屏障问题，但脑部注射需要更精确定位和剂量控制，且作为侵入性操作，长期应用还要面对安全风险。因此，局部注射可能更多还是短期获得验证的手段，发展的重点依然在于新型AAV的开发。
二、从遗传病到帕金森和阿尔茨海默的征途
根据药融圈统计，目前，进入临床的CNS基因治疗产品多集中在机理清晰的遗传疾病，如黏多糖贮积症（MPS），神经节苷脂病（GM1、GM2），巨轴索神经病变（GAN），巴腾病（CLN1、CLN2、CLN5），雷特综合征等。
进入临床的CNS基因治疗
其中，针对MPS的产品进度最快，已经有两款CNS基因治疗产品进入了临床后期，其他产品多处于早期临床阶段。部分产品这两年公布了临床数据。根据这些数据可以一定程度了解CNS基因治疗的进展。
已经处于临床后期的LYS-SAF302在去年底公布了临床数据，该研究未达主要临床终点，但30月龄以下受试者看到认知上的明显改善，达到关键次要临床终点，该CNS基因治疗产品未来可能会纳入更多年龄更小受试者以继续观察疗效。2022年1月，TSHA-120公布了数据，在MFM32这个终点上看到了统计学意义的改善，今年1月最新公布的进展中，FDA要求进入关键临床研究前补充部分研究数据。今年初，PBGM01公布了早期临床数据，6~12个月的追踪中，6名患者显示出生物学上疗效，所有患者MRI严重程度评分均保持稳定。
这些临床研究纳入患者数相对较少，对一些biomarker的设定也在探索中，还存在很大不确定性。整个领域中，不乏临床失败，或早期结果积极却出现其他问题，最后悄无声息消失在管线中的项目。
再来看看适应症的选择。事实上，由遗传神经系统疾病切入跟基因治疗本身的特性有关，对于机理清晰的单基因遗传病，基因治疗最为“对症”，效果已经得到一定程度验证。在不同领域，基因治疗的发展都是如此，从遗传疾病入手，逐渐寻求在更常见、更具市场规模疾病中的应用。CNS基因治疗领域中，业界显然更关心在帕金森和阿尔茨海默——最热的也是药物开发更难的部分，基因治疗会有怎样的潜力？
部分企业其实已经有所布局：UniQure有分别针对帕金森与阿尔茨海默的AMT-210和AMT-240，均处于临床前阶段；Lysogene有针对GBA1突变的帕金森项目在早期研究阶段；Neurocrine通过与Voyager的合作，开发针对GBA1突变的帕金森项目。这些研究都处于更为早期的阶段，尚未进入临床。
在申华琼看来，CNS基因治疗肯定会在这两个领域有所布局，联合治疗是个很重要的方向，基因治疗作为其中一种重要手段可以解决一些问题。比如，针对阿尔茨海默，可以利用AAV来递送神经营养因子，或者递送针对淀粉酶、炎症这类靶点的抗体。这时突显的是AAV更高效递送的优势。
从这个角度分析，CNS基因治疗在帕金森和阿尔茨海默症上的探索，可能会从其中的一个点或者说已经较为清晰的机理率先发力。
申华琼告诉药融圈，对疾病的认识不是特别清晰是领域的一个壁垒，基因治疗在领域的进展，会随着科学进展进一步扩大。如果将来对更多疾病有更多的认识，也可以更多利用基因治疗的方法来解决问题。
三、大药企的筹谋
跨国药企常常成为行业的风向标。CNS复兴中，他们探索很多不同方向，有关基因治疗的布局多体现在合作上。
- 2018、2019年，艾伯维与Voyager达成两项合作，由Voyager开发递送表达α-突触核蛋白抗体、tau蛋白抗体的AAV载体系统，针对帕金森和阿尔茨海默的治疗，两项合作总计超过12亿美元；诺华与Voyager自2022年启动的合作总额近17亿美元，合作主要在筛选新型AAV衣壳；辉瑞与Voyager在2021年达成超6亿美元的合作，同样关注在筛选AAV衣壳；渤健与Capsigen在2021年达成13亿美元合作，由Capsigen设计新型AAV衣壳；2022年,安斯泰来与Taysha Gene Therapies达成战略投资合作，安斯泰来将投资5000万美元获得Taysha公司15%的股权，以及对两款基因治疗项目的独家选择权。
- 基因编辑方面也有一些合作，2020年渤健与Sangamo启动总金额27亿美元的合作，合作项目包括ST-501（阿尔茨海默等tau蛋白相关疾病）、ST-502（帕金森等突触核蛋白病）、10个未公开项目；诺华也在2020年与Sangamo合作，开发自闭症和其他多种神经发育障碍的项目，交易总金额达7.95亿美元。
这些大药企在CNS基因治疗领域的合作交易金额不低，合作内容主要集中在递送也就是新型AAV的开发，这契合了我们上面谈到的领域核心——递送系统的发展。针对的适应症除了部分在最热门的帕金森和阿尔茨海默，很多项目靶点并未揭露。
对于这种合作的策略和方向，有过多年跨国药企工作经验的申华琼认为，这类合作其实包括两步：第一步是先开发好AAV衣壳，设计好递送系统，考察递送系统的定向性和脱靶性等特性。下一步就是用新发现的衣壳在不同的疾病上进行测试。路径是先验证递送平台，再依据情况开发具体项目
在这些合作中，最受大药企青睐的Voyager，它的成功可以说正切中大药企的需求。2013年成立的Voyager，最初尝试了很多方向，都不太成功，2020年，FDA暂停其针对亨廷顿舞蹈症基因治疗的IND申请。后续其开发的RNA驱动TRACER衣壳发现平台并作为公司重点，业务的调整吸引了一系列大药企的合作。今年3月，渤健前首席科学官也加入Voyager，成为公司新的CEO，这可能进一步推动其在CNS的布局。
目前，诺华、辉瑞与Voyager在CNS基因治疗的合作已经有所进展。辉瑞在2022年10月选定一款衣壳，并表示合作将推进Voyager公司的GBA1型帕金森病、SOD1型渐冻症和其他神经系统疾病的研发管线，以及辉瑞公司的部分基因治疗项目。开头谈到了诺华在今年3月选定两款衣壳。
当然，处于早期发展阶段的 CNS 基因治疗，不可避免面对起伏。一方面是合作进展，一方面是合作终止，就在上述引发业界关注的合作中，Voyager于2020年宣布停止与艾伯维的合作，原因未透露。近日，诺华、渤健也宣布终止与Sangamo的合作，两家公司都表示，终止合作决定出于公司发展战略评估。
Voyager与艾伯维，渤健与Sangamo的合作针对的都是阿尔茨海默和帕金森，这或许从侧面说明，无论AAV还是基因编辑，新技术的加持在这两个领域的药物开发中依然面对相当大的挑战。
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