肺癌靶向治疗最新进展！针对耐药、罕见突变多个新药爆发

早在今年7月份的新药盘点中，科普君就和大家聊过，肺癌早期术后辅助治疗的新进展。Ⅲ期临床试验ADAUR研究结果显示：针对有EGFR突变的IB/II/IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)，术后使用奥希替尼进行辅助治疗，结果显示与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了II-IIIA期患者的中位DFS(无病生存期)，降低83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17）。

EGFR突变患者好发脑转移，因此，在治疗过程中对于颅内病灶的预防和治疗是延长生存时间的关键因素。

此次ADAURA研究脑转移相关的亚组数据显示，经过22个月的中位随访时间，奥希替尼组脑病灶复发率更少（1%vs10%）。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月，奥希替尼降低CNS(中枢神经系统)疾病复发或死亡风险达82%(HR=0.18，P＜0.0001)，同时脑转移复发的累计发生率，奥希替尼组始终低于安慰剂组。无病生存期(DFS)指从开始治疗至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间，这表明术后接受奥希替尼治疗的患者生存时间已突破4年，即使随着生存时间的延长脑部转移的复发风险也大大降低。

ADAUR研究的结果表明，靶向治疗可以改变早期EGFR突变肺癌的进程，为患者提供治愈希望。

作为EGFR治疗的最后一道防线，第三代药奥希替尼一旦出现耐药，肺癌患者对于新药的期待就更为迫切。2020ESMO大会上，多个新药研究持续发力，直指耐药难题。

1、JNJ6372 Lazertinib的有效率达到100%！

c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。因此科学家们研发出一种叫JNJ-6372的药物，它不仅能阻断MET的信号通路，对C797S突变和20ins（外显子插入突变)也起作用。

另一款药物Lazertinib是一种创新型第三代EGFR抑制剂，可以用于治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者。JNJ6372和Lazertinib的联合就可以同时抑制MET通路、EGFR蛋白和EGFR-TKI三靶的效应，封锁了EGFR通路活化中涉及的多个通道。

此次ESMO公开了JNJ6372单药或联合Lazertinib治疗EGFR 19外显子插入突变(Del19)或EGFR 21L858R替代突变的非小细胞肺癌患者的I期临床试验(CHRYSALIS研究)。结果显示：

• 在20例初治患者中，JNJ6372 Lazertinib的ORR（客观缓解率)可以达到100%！中位随访时间和持续治疗时间为7个月，中位无进展生存期未达到。

• 在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，DCR（疾病控制率）达到60%，中位随访时间4个月，中位无进展生存期未达到。

最常见出现的不良反应是皮疹和输液相关反应，但都在可控范围内，三级及以上不良反应的比例仅为11%。

2、U3-1402：可对抗多种EGFR耐药机制

在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3表达。U3-1402就是针对HER3的一款“抗体偶联药”(ADC)，这种药的神奇之处在于靶向药上连着一种常规化疗药物分子，这样就能让抗体精准锚定癌细胞的同时实现化疗药的“精准打击”。

此次的ESMO大会上公布了U3-1402的一项I期研究（NCT03260491）结果，在入组的56例患者中，有51例接受过铂类的化疗，49例患者接受过奥希替尼治疗。接受U3-1402治疗后，中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月，数据显示总体有效率为25%，疾病控制率达到70%。

HER3在几乎所有肿瘤中表达，同时在各类EGFR-TKI耐药机制的患者中，均观察到了U3-1402的疗效，包括EGFR C797S、MET 扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变。

3、四代靶向药BLU-945：未来可期

在服用第三代EGFR靶向药的患者人群当中，20%-40%会产生Del19、T790M、C797S或L858R、T790、C797S三突变。BLU-945是一款专门针对由T790M/C797S共发突变引发的奥希替尼耐药及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物。

此次ESMO大会是BLU-945的首次亮相，公布的是其临床前研究数据。但是细胞系和小鼠活体显示，BLU-945对于EGFR19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S等耐药突变均有超强的敏感性。因此，BLU-945是一款潜力巨大的第四代EGFR抑制剂，期待BLU-945的后续研究成果。

大约有6%的EGFR突变患者为20号外显因子插入突变，这是一种EGFR里的罕见突变。EGFR-TKI是靶向治疗领域研究得最早，也是最透彻的一类药物。然而针对EGFR 20外显子突变(EGFR 20ins)的药物却依旧缺乏好的“落地”。在此次的ESMO大会上，我们也看到了几款药物的新数据，到底谁能拔得头筹，我们拭目以待。

1、波奇替尼

ESMO大会上，研究人员公布了波齐替尼在治疗EGFR或HER2 20外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌患者的研究结果(ZENITH20-2研究)。在入组的90例患者中，其中98%接受过含铂化疗，67%接受过免疫治疗，28%接受过抗HER2靶向治疗。结果显示，总体有效率为27.8％，疾病控制率为70％，中位PFS(无进展生存期)为5.5个月。

同时，在大多数亚组中均观察到了应答。接受3种以上治疗的31例患者的有效率为38.7％，合并中枢神经系统转移的14例患者的有效率为28.6％。

2、TAK-788

TAK-788(Mobocertinib)是一款小分子EGFR/HER2抑制剂，日前美国FDA已授予突破性疗法认定资格。

早在今年的 AACR年会上，研究人员就报道了一项TAK-788I/II期临床试验的结果。28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变经治非小细胞肺癌患者，有效率为43%，疾病控制率为86%，中位无进展生存期为7.3个月。

值得注意的是，在可评估的患者中86%的患者至少接受过2个全身性治疗方案，43%的患者有脑转移，均观察到了应答。