作者： dr. 苹果

在碘充足的国家及地区，Graves‘病是甲状腺功能亢进症（甲亢）最常见的原因。未经纠正的甲亢可增加心血管疾病的发生风险，如心律失常、卒中、心衰，甚至可增加死亡率。

目前关于Graves’病的3种治疗方案包括：抗甲状腺药物治疗、放射碘治疗及甲状腺切除术。3种治疗方案均具有充分的疗效及安全性证据，但是不同地区在选择治疗方案上具有很大差别，如欧洲甲状腺学会青睐于使用抗甲状腺药物，而美国甲状腺学会则推荐基于患者的特征而选择其中一种治疗方案。

在临床实践中，既往北美医生偏向于选择放射碘治疗，而最近随着抗甲状腺药物使用不断增加，2016年的数据显示抗甲状腺药物治疗是美国Graves’病最常用的治疗方式。相比之下，放射碘治疗在欧洲及亚洲中使用较少，并且限制在药物治疗12-18个月后疾病反弹的患者。

不同地区治疗方案选择的差异，主要是因为缺乏不同治疗方案对Graves’病死亡风险影响的证据，一些关于甲亢死亡终点的观察性研究样本量较小、随访时间较短，同时没有把Graves’病与其他甲亢原因进行区分，基于上述问题，在最新的Lancet Diabetes Endocrinol杂志上发表了一项研究，探讨不同治疗方案对Graves’病死亡风险的影响。

研究目的

评估Graves’病的首选治疗方案对心血管疾病风险及死亡率的影响。

研究方法

这是一项回顾性研究，采用的是英国威尔士安全匿名信息链接（SAIL）数据银行的数据，纳入1998.01.01—2013.12.31进行促甲状腺激素（TSH）受体抗体（TRAb）测试人群。

Graves’病确诊标准：TRAb测试阳性，且伴有以下任意一项：TSH水平低下、关于甲亢的病历记录或处方抗甲状腺药物的记录。

将1年诊断Graves’病的患者分为3组：抗甲状腺药物治疗组、放射碘治疗甲亢缓解组（放射碘治疗A组）和放射碘治疗甲亢未缓解组（放射碘治疗B组），并根据性别和年龄在SAIL数据库中匹配相关的正常对照组。

主要研究终点：在确诊1年后全因死亡率。

次要研究终点：主要不良心血管事件（心肌梗死、心衰、梗死性卒中或死亡）。

研究结果

研究人群基线情况：

共纳入4189例Graves’病患者及16756例正常对照人群，随访时间范围为6个月—16.8年。

大部分患者为女性，在确诊时一半以上患者年龄为30-60岁。

4019例患者（96%）因随访时间≥1年而有资格进入landmark分析当中，包括3587例在第1年内仅用抗甲状腺药物的患者（抗甲状腺药物组）、250例在第1年内使用放射碘治疗并获得甲亢缓解的患者（放射碘治疗A组）及182例第1年使用放射碘治疗但未缓解的患者（放射碘治疗B组）。

给予放射碘治疗的患者较药物治疗组年龄更大，且诊断时病情更严重、游离T4（FT4）及TRAb水平更高；放射碘治疗A组给予放射碘治疗时间早于放射碘治疗B组。

Graves’病患者 vs 对照组的全因死亡率及主要不良心血管事件风险：

与对照组相比，Graves’病患者的全因死亡率更高，校正后的HR=1.23（95%CI 1.06-1.42），主要不良心血管事件风险也同样更高，校正后HR=2.47（95%CI 2.16-2.81）（图1）。

图1：Graves’病患者与对照组的全因死亡率和主要不良心血管事件Kaplan-Meier曲线

此外，与对照组相比，Graves’病患者的心房颤动、充血性心力衰竭及缺血性卒中等事件的风险更高（表1）。

表1：死亡率、主要不良心血管事件及其他事件的风险比（HR）

各治疗组间全因死亡率及主要不良心血管事件风险的比较（图2）：

与抗甲状腺药物组相比，放射碘治疗A组患者的全因死亡率（HR=0.50, 95%CI 0.29-0.85）及主要不良心血管事件风险（HR=0.59, 95%CI 0.38-0.92）更低；相反，放射碘治疗B组患者在全因死亡率（HR=1.51, 95%CI 0.96-2.37）方面并没有比药物治疗组更好，而主要不良心血管事件风险则更高（HR=1.52, 95%CI 1.01-2.28）。

上述结果在没有合并症的患者当中表现相似，另外不同年龄（＞50岁及≤50岁）对死亡率及主要不良心血管事件风险无显著影响。

图2：各治疗组、合并症及年龄对死亡率及主要不良心血管事件影响的风险比（HR）

甲状腺功能状态对结局的影响：

TSH水平与不良结局的相关性（图3）：

• 在确诊1年后记录有TSH数据的患者中（n=2309），39%患者TSH水平低下，19%患者TSH水平升高。
• 采用完全校正的landmark Cox回归模型分析显示，在整个患病人群队列以及抗甲状腺药物治疗组中，可观察到全因死亡率及主要不良心血管事件风险与TSH水平低下存在显著相关性。

图3：确诊1年后TSH水平对死亡率及主要不良心血管事件影响的风险比（HR）

FT4水平与不良结局的相关性（图4）：

在整个患病人群队列及抗甲状腺药物治疗中可观察到高于参考范围的FT4水平与不良结局风险增加存在显著相关性，但在放射碘治疗组却并没有看到这一相关性。

图4：在所有患者（A）、抗甲状腺药物治疗组（B）及放射碘治疗组（C）中确诊1年后FT4水平与不良结局的相关性

研究结论

无论给予何种治疗方案， 在Graves’病患者中早期有效地控制甲亢均能显著改善生存，因此，快速控制甲亢并维持是Graves’病管理的首要目标；对于单独抗甲状腺药物治疗无法达到缓解的患者，应尽早给予放射碘治疗。

上述研究是第一次大规模地在Graves’病患者中评估不同治疗方式对死亡率及心血管事件风险的影响，这一项研究表明：

1、与正常人群相比，Graves’病患者的全因死亡率增加23%，而主要不良心血管事件风险则超过2倍；

2、作为首选治疗，与抗甲状腺药物治疗相比，早期有效的放射碘治疗在降低死亡率方面更有优势；

3、在治疗1年后TSH水平仍然持续低下的患者，死亡风险增加55%。

本研究发现，无论采用何种治疗方法，早期快速有效的纠正甲亢状态，维持TSH处于正常水平，才能有效降低死亡率。此外，在考虑给予抗甲状腺治疗时，如患者存在疾病反弹的不利因素，包括病情严重或TRAb高水平等，或许应考虑放射碘治疗作为首选的治疗方案。

参考文献：

Primary therapy of Graves’ disease and cardiovascular morbidity and mortality: a linked-record cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 278–87. 

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