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快速发展的蛋白降解技术被认为可以抑制“不可被靶向”的蛋白分子,有望成为抑制KRAS蛋白的利器。PROTAC (proteolysis targeting chimera) 这种双功能分子的一头结合目标蛋白,通过链结与另一端结合E3泛素连接酶的砌块,从而使两者靠近,介导目标蛋白的多泛素化和降解。然而,想要使用PROTAC降解KRAS蛋白,人们还要找到KRAS的高亲和力配体。由于蛋白表面没有明显的结合口袋,想要找到非共价的KRAS配体是非常困难的。另外,还要鉴定出有效招募E3连接酶的片段也相当不容易。
为了解决上述的难题,晶锐医药(苏州)有限公司开发了一系列靶向KRAS G12D蛋白的高活性小分子化合物, 随后筛选出了多个Linkers及多个相关的E3连接酶的片段,其中E3连接酶VHL (von Hippel–Lindau protein) 在胰腺癌细胞株SW1990和AsPC-1均有表达。两种细胞株表达纯合KRAS G12D基因。我们已经开发了许多针对KRAS G12D的PROTAC小分子化合物,并且已经成功地降解了细胞体内的KRAS G12D蛋白(SW1990, ASPC-1等),IC50浓度达到纳摩尔水平(部分结果如下图所示JR-Protac-2、JR-Protac-3)。
KRAS在胰腺癌中发生比例最高,而胰腺癌又俗称“癌中之王”,本身治疗手段有限。相较于KRAS G12C主要集中在肺癌领域,KRAS G12D的优势领域聚焦在胰腺癌。区别于KRAS G12C在肺癌领域的发生比例,KRAS G12D在胰腺癌中高出了一个数量级,更加说明开发KRAS G12D抑制剂或者降解剂的紧迫性。
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