肿瘤新靶标肿瘤生物膜离子通道,离子通道抑制剂让癌细胞"自取灭亡"

　　肿瘤新靶标肿瘤生物膜离子通道,离子通道抑制剂让癌细胞"自取灭亡"

　　我们都知道，癌细胞是一类分裂增殖能力异常强大，几乎可以无限增殖传代而不启动“程序性死亡”(凋亡)过程的异常细胞。从基因的角度来说，各类基因突变是导致细胞癌变的根本原因。

　　细胞离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础，对于保持正常的新陈代谢和生理功能起着十分重要的作用。近年来，许多针对细胞离子通道的研究发现，因突变而导致的离子通道高表达等功能异常，与癌症的发生有着密切的联系。

　　从抗癌的角度来说，只要能够深入地了解某种发病机制，就有可能针对这一机制研发出癌症预防或治疗的新靶标与新干预手段。

　　什么是离子通道

　　离子通道是一种位于细胞膜上、贯穿细胞膜的亲水性蛋白质微孔道，其功能就像是连通细胞内外的一个个小“办事窗口”。通过这些“窗口”，细胞可以调节胞内外渗透压、维持细胞膜电位等。对于部分功能特殊的细胞、比如神经细胞来说，通过离子通道控制离子进出改变膜电位，还可以传递神经信号。

　　离子通道对于离子的出入有较高的选择性，通常以通透性最高的离子命名，如氢离子通道、钾离子通道、钙离子通道、氯离子通道等。这些离子通道几乎遍布每一个细胞，在细胞的正常生理过程、以及人体正常生命活动之中，发挥着无可取代的重要作用。

　　越来越多的研究已经发现，在包括肝细胞癌在内的各类癌症中，癌细胞普遍存在着离子通道的异常。

　　氢离子相关通道:调控细胞酸碱环境

　　各类细胞都有自己的最适pH范围，也就是细胞内环境的酸碱度。不论是正常细胞还是癌细胞，都必须在某个特定的酸碱度范围之内才能正常生长。

　　通常情况下，一个健康的体细胞，胞内环境应当是偏向碱性的;而对于细胞来说，偏酸的细胞外环境有利于其向其它部位侵袭。氢离子，也就是质子，是调节细胞内外环境pH值的主要“工具”。

　　癌细胞生长迅速，在代谢的过程中产生大量的酸性代谢产物并消耗氧气。因此，若其细胞膜对离子的转运能力依然与正常细胞相同，那么其内环境的pH值将低于正常细胞(也就是更酸)，且通常是低氧的。

　　这样偏酸、低氧的内环境会导致正常细胞凋亡，为了避免这种死亡，癌细胞会加强氢离子通道的功能，更多地将细胞内的氢离子泵出细胞外，使细胞内环境保持偏碱性。而当氢离子在细胞外积累、将细胞外环境变为偏酸性时，癌细胞的侵袭能力又会随之增强。

　　因此，目前临床上已经提出了通过抑制氢离子相关通道的作用来杀灭癌细胞、抑制癌细胞转移的治疗思路。不过这类研究比较少，尚且需要更多的试验，才能真正投入临床。

　　钙离子通道:调控细胞的增殖、分化与凋亡

　　钙离子又被称为“第二信使”，参与人体许多信号转导，在细胞的增殖、分化、凋亡以及其它正常细胞周期中发挥着重要的作用。细胞通过钙离子的内流与外流来改变细胞膜电位，从而调控这些生理过程。

　　主要用于调节细胞内外钙离子浓度的结构包括钙离子通道、钙泵和钙离子交换器，这些结构共同调控着细胞的增殖等重要过程。已经有文献报道，使用钠钙交换器的抑制剂能够阻止因氧化而引起的细胞内钙离子增加，并导致一类肝癌细胞的凋亡，因此，这一离子通道同样有望成为抗癌的新靶标。

　　钾离子通道:功能多样,有望成为抗癌靶标

　　钾离子通道是一种分布广泛的离子通道，其功能多样，因而参与许多生理过程，包括神经递质分泌、心率调节、平滑肌收缩等。

　　钾离子(紫色)通过钾离子通道的俯视图

　　在乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌等多种癌细胞中都观察到了钾离子通道的高表达，并且研究已经证实，阻断钾离子通道的表达，或者阻滞钾离子通道的离子交换过程，能够使细胞增殖减慢。因此，钾离子通道与癌细胞的关系以及其在抗癌中的应用成为了研究的新热点。

　　我们所熟知的Na+/K+-ATP酶(Na+/K+-ATPase，又叫钠钾泵，读作“钠钾ATP酶”)中的一个亚型，ATP型钾离子通道亚型1(Na+/K+-ATPase-1)在癌细胞的离子转运、新陈代谢、迁移和信号传导方面起着关键性的作用，是一个新兴的抗癌靶点。

　　在癌细胞调节细胞内外pH值的过程中，Na+/K+-ATP酶同样发挥着至关重要的作用。试验研究显示，通过阻断Na+/K+-ATPase-1的表达，或抑制其功能，能够促使肝癌细胞发生凋亡或细胞周期停滞。

　　氯离子通道:表达水平可以作为癌症预后指标

　　目前的研究发现，氯离子通道开放可调节膜静息电位稳定和电兴奋性、胞内ATP水解、容积调节、电介质转运、保持细胞内pH稳定等。

　　而针对癌细胞的研究也显示，氯离子通道的亚型，如氯离子通道亚型1(CLIC1)在癌细胞中存在异常的高表达，并且可能与肿瘤的大小、远处转移、病理分期及低生存率密切相关。由于这样的特点，一些专家指出，氯离子通道的表达水平，很可能能够成为癌症诊断中一个有价值的预后指标。

　　离子通道抗癌的应用:靶向药物诞生

　　事实上，与离子通道相关的药物已经在其它疾病的治疗中取得了许多进展，甚至已经得到了广泛的应用。

　　如用于治疗慢性心功能不全及部分心律失常的强心苷类药物，属于Na+/K+-ATP酶抑制剂;又如治疗多发性硬化症的钾离子通道阻断剂，以及可以用于局部麻醉(如利多卡因)、抗心律失常、抗惊厥(如苯妥英钠、奥卡西平)的钠离子通道抑制剂等。

　　有了这些成果在前，采用离子通道抑制剂抗癌的尝试也终于迈出了具有重要意义的第一步。

　　RX108:中国研发,离子通道抑制剂抗癌的初步尝试

　　RX108是润新生物自主研发的全新小分子Na+/K+-ATP酶抑制剂。Na+/K+-ATP酶是强心苷类药物的主要作用靶点，新的研究表明它与肿瘤细胞的发生、发展、迁移及分化相关。Na+/K+-ATP酶作为构架蛋白，集结多种质膜上临近的蛋白，装配形成有信号转导作用的复合体，激活下游信号转导通路。通过抑制Na+/K+-ATP酶，几种信号途径交叉起作用，可以引起肿瘤细胞周期阻滞、自噬和凋亡。因此，抑制Na+/K+-ATP酶可通过多种途径发挥抗肿瘤作用，为研制新型抗肿瘤药物开辟了一个新的途径。

　　目前，RX108治疗多种实体瘤的临床试验正在进行，肝癌、胆管癌、脑胶质瘤、头颈癌、PI3K突变的实体瘤、STK11突变的肺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌等局部晚期或转移性实体瘤患者，若常规治疗失败或没有常规治疗方案，都可以尝试接受RX108的治疗。

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