从零开始认识c-MET（上）——基础篇
2022/5/2 14:01:26 与爱共舞订阅号
作者：小山丘的旅行
对非小细胞肺癌患者来说，MET扩增或突变，是我们绕不开的靶点。确诊时发现，或者靶向耐药后出现，都会影响我们接下来的治疗跟选择。
一、主要关注类型
c-MET通路的异常激活: 过表达，基因变异(扩增,突变，融合和反式激活等)。
(MET异常激活-文献16)
我们重点关注：MET-14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达。
我们不太认为MET过表达是肿瘤的驱动因素，倾向认为它是基因异常激活发生的二次事件。考虑到它的预后相关，以及各癌种不低的发生率(比如乳腺癌35-65%，胃癌30-70%，肝癌25-60%，肾细胞癌15-80%等)，我们通常也将它列为了解的重点。
二、检测方法
NCCN指南建议，对于EGFR-TKI耐药患者，如果没有检测到T790M，应考虑进行MET扩增复测。提示了MET检测的必要和重要性。
MET过表达
免疫组化IHC检测，便宜、快速，很多医院将它作为病理操作的常规项。
MET高表达+++相对有价值一些。虽然不太能直接指导治疗，但如果靶向耐药后检测不到明确的耐药因素 或者基因检测到EGFR/ALK突变但用药仍在进展的，高表达或许能提示我们往MET方向考虑，甚至盲联。
MET-14跳跃
RT-PCR跟二代NGS测序是主要方法，推荐二代测序NGS。
理由：
①RT-PCR快速便宜，但缺乏质控标准，假阴性也多；
②NGS技术的位点/类型覆盖较全，更能匹配MET-14跳跃的多样及共突变情况 (可能检出的MET-14exon点突变，虽然发生频率不高，但可能产生和MET-14skipping类似的生物学结果，影响MET通路。例如某肺腺癌病友，液体NGS检出MET Y1003s突变，克唑替尼用药效果良好，持续缓解近1年。)
液体NGS检测存在漏检，漏检率可能达36%，也就是常说的“检出率问题”。
为了提高检出，NCCN指南推荐在DNA-NGS测序后，可以增加RNA-NGS检测补充。(根据哥伦比亚大学医学中心的回顾分析，液体ctDNA panel检测到2.5%，但后续通过RNA验证检测时增加到3.9%。)
MET扩增
临床常用的检测技术：FISH法(医院/不贵)和NGS测序(院外/基因检测)。
条件理想的话，FISH和NGS都进行检测。
理由：
FISH检测可以较好地筛选出MET靶向获益患者，而NGS可以更全面的了解MET和非MET的基因异常情况。
①MET扩增形式=定点扩增+多倍体
FISH或NGS检测值，并不意味着都是有治疗意义的MET扩增及用药有效。
因为较低水平的检测值，很可能不是因为MET定点扩增，而只是肿瘤细胞的7号染色体重复引起的拷贝数增加而已，即我们讲的MET多体或多倍体。
(来源：91360智慧病理网：MET突变/扩增/14外显子跳跃突变检测方法的系统总结及注意事项)
②组织FISH的Cut-off值
组织FISH是临床研究常用的检测法，多倍体和定点扩增均能检出，被认为是MET扩增检测的金标准。
从表格里的3个经典临床看，MET扩增程度和不同药物的响应率有关。不同MET扩增水平，疗效数据明显不一样。
(MET基因扩增与病人响应率关系-文献11)
为更好的预测、筛选区分MET用药的获益人群，我们有必要对检测值进行划分。
按Cappuzzo和UCCC标准，我们把FISH拷贝数GCN≥5或MET/CEP7比值≥2.0的定义为MET扩增(定点扩增)，而如果是GCN<5或MET/CEP7比值<2，则定义为MET多倍体。[5]
实际上，以上的划分标准也没有成为共识，临床患者的筛选经常不同。好在偏差也不会很大。综合PROFILE 1001研究和上面的标准，一般划分为：
③NGS检测的Cut-off值
液体NGS
液体NGS检测，是可行的选择。毕竟，每次都进行组织活检不太现实。缺点在于检出率问题。而且液体NGS对检测技术要求较高。这方面的检测，推荐找大公司进行检测，虽然价格高一些。
Le X,ASCO2021：基于Guardant 360试剂盒进行NGS液体检测，GCN≥2.5为MET扩增阳性。特泊替尼的VISION试验也是以此为参考进行入组筛选。
组织NGS
Camidge R，JTO 2020 及Wolf J,NEJM 2020：基于FoudationONE CDX检测GCN≥6为MET扩增阳性的Cut-off值。
(来源：2021ASCO Annual Meeting)
NGS检测出的拷贝数GCN<6就意味着不是定点扩增，用药无效么？也不见得。只能说GCN≥6的疗效相对更好。
同时应该了解的是，组织NGS同样存在检出率的问题。可能是NGS对多倍体/真性扩增的生信解读存在过滤问题，也可能是样本质控等问题。
参考TATTON 1b 期的研究，质控标本的肿瘤细胞≥20%，可能更有利于准确检测。
MET融合
NGS二代测序应该更有优势。
三.发生情况
按已有的临床询证，重点关注的是MET-14跳跃和MET扩增。典型的，像上图中的肺肉瘤样癌PSC，MET-14跳跃突变发生率达到了20-31.8%，比例很高。
MET扩增：原发+继发
虽然MET扩增的患者可能有50%以上有吸烟史，但MET扩增水平跟性别、吸烟不见得有关系。
(1)原发MET扩增，也就是MET异常引起，而不是因靶向或治疗耐药后得到。肺腺癌患者里，它的发生率大概2-4%。
其中，低水平的原发MET扩增，可能有50%携带其他驱动基因异常。而高水平的扩增，较少出现驱动基因共存的情况(如罕见的原发MET扩增+EGFR突变)。
(2)继发MET扩增，也叫获得性MET扩增，是很常见的肿瘤耐药机制之一。比如EGFR突变的患者，在使用一段时间EGFR靶向药后，出现了MET基因异常导致EGFR-TKI耐药和进展。
①EGFR突变患者的获得性耐药
上海胸科医院回顾性研究，NGS检测：原发MET扩增3.27%(82/2507)，EGFR靶向药耐药后获得的MET扩增16.04%。
其中，EGFR 1/2代靶向耐药后约占5~10%左右。一线奥希替尼耐药后大概是10-15%(III 期 FLAURA 试验15%)。二线奥希替尼耐药后的MET耐药约15-25%(III 期 AURA3 试验的血液样本测序有19%)。
基于获得性MET突变的发生率不低，NCCN和CSCO指南均提到，EGFR靶向耐药后，除了T790M检测外，可以考虑做个MET扩增检测。
②ALK突变患者的获得性耐药
分析136例ALK患者，靶向耐药后的组织/血液标本，约15%存在MET扩增。其中二代阿来替尼/塞瑞替尼耐药后12%，三代劳拉替尼耐药后22%。
整体来说，一线克唑替尼后再用二代药出现的MET扩增大概9%，而一线阿来替尼/塞瑞替尼再用劳拉替尼出现MET扩增的概率大约在33%。
MET-14跳跃
非小肺癌中，MET-14跳跃在确诊时的发生率大概3-4%，在已知的NSCLC驱动基因中排第四。男性>70岁的晚期患者群体比较多见。常见于肉瘤样癌4.9-31.8%，腺鳞癌4-8%，鳞癌1-2%。
(MET外显子14跳跃突变的发生率-文献17)
ASCO2020报道，1387例NSCLC患者组织基因NGS检测，总计发现2.3%存在MET-14跳跃突变。而在这些患者里，跟EGFR突变同时发生的情况非常罕见(仅0.65%)，但同时存在MET扩增的可能有15-20%。
一些研究显示，MET-14跳跃突变患者，如同时伴随MET扩增或MET高表达，则MET抑制剂疗效可能更好。
MET融合
MET融合基因类型有：SLC1A2-MET，PTPRZ1-MET，KIF5B-MET，HLA-DRB1-MET等。
尽管发生率非常低，但现有的报道表明MET融合基因在肺癌中具有致癌活性。其中，肺腺癌的MET融合发生率据报道为0.5%。
往期精彩｜小山丘的旅行其他文章
论坛力量丨肺癌常见靶向药物用药方式一图全解
论坛力量丨快速学会影像：脑膜转移和脑脊液
升白针，到底要不要打？
EGFR扩增，是耐药机制，还是耐药结果？用药？
参考文献
⑴Lai GGY, Lim TH, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):876-884.
⑵Canadian Consensus Recommendations on the Management of MET-Altered NSCLC(2021)
⑶肺癌获得性MET D1228V突变及对MET抑制剂的耐药性: Cancer Discov. 2016 December ; 6(12): 1334–1341. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0686.
⑷Acquired MET Y1248H and D1246N Mutations Mediate Resistance to MET Inhibitors in Non–Small Cell Lung Cancer.Published OnlineFirst April 10, 2017; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3273
⑸Gillianne G.Y. Lai，et al.Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer.Journal of Clinical Oncology.January 24, 2019: DOI https://doi. org/10.1200/JCO.18.00177
⑹Camidge RD, Ou S-HI, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 8001.
⑺Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957. doi: 10.1056/NEJMoa2002787.
⑻Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):931-943. doi: 10.1056/NEJMoa2004407.
⑼Recondo G, Bahcall M,et al. Molecular Mechanisms of Acquired Resistance to MET Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with MET Exon 14-Mutant NSCLC. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2615-2625. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3608. Epub 2020 Feb 7. PMID: 32034073.
⑽OA15.04 - Telisotuzumab Vedotin (teliso-v) Monotherapy in Patients With Previously Treated c-Met+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.2021 World Conference on Lung Cancer
⑾Robin Guo et al, MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy,Nat Rev Clin Oncol . 2020 Sep;17(9):569-587.
⑿Mark M. Awad, et al. Characterization of 1,387 NSCLCs with MET exon 14 (MET-14) skipping alterations (SA) and potential acquired resistance (AR) mechanisms. Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program; May 29, 2020. Abstract 9511.
(13)Kron A, , et al. Genetic heterogeneity of MET-aberrant non-small cell lung cancer and its impact on the outcome of immunotherapy.J Thorac Oncol.2020. DOI:10.1016/j.jtho.2020.11.017
(14)Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al: PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol.2018 DOI: 10.1093/annonc/mdy334
(15)Yasuhiro Kato，et al.Long-term efficacy of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients harboring MET exon 14 skipping mutations. Int J Clin Oncol.2021 DOI: 10.1007/s10147-021-01893-0
(16)Hang-Ping Yao et al, Progress and challenge in development of biotherapeutics targeting MET receptor for treatment of advanced cancer,Biochim Biophys Acta Rev Cancer . 2020 Dec;1874(2):188425.
(17)Socinski, Mark A et al. “MET Exon 14 Skipping Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: An Overview of Biology, Clinical Outcomes, and Testing Considerations.” JCO precision oncology vol. 5 PO.20.00516. 13 Apr. 2021, doi:10.1200/PO.20.00516
星标关注，精彩内容不错过!
与癌共舞
扫码添加与癌共舞小助手
帮您找到组织，入群交流
源网页 http://weixin.100md.com
返回 与爱共舞订阅号 返回首页 返回百拇医药
深圳SEO优化公司光明阿里店铺运营哪家好深圳网站改版三明建站推荐罗湖优秀网站设计价格泸州网络推广绥化百度网站优化多少钱抚顺seo优化坪地网站优化推广多少钱淮北网络营销多少钱孝感阿里店铺运营推荐南澳seo公司拉萨百搜标王价格桂林设计网站哪家好坪山品牌网站设计公司陇南模板推广哪家好日照模板网站建设价格永州网站排名优化哪家好聊城seo网站推广价格诸城百搜标王价格张掖企业网站改版张北网络推广推荐延安企业网站建设坪地网站推广贵阳网站设计推荐横岗高端网站设计推荐珠海关键词排名包年推广三明网站建设哪家好汉中至尊标王哪家好湛江高端网站设计推荐承德网站排名优化价格歼20紧急升空逼退外机英媒称团队夜以继日筹划王妃复出草木蔓发 春山在望成都发生巨响 当地回应60岁老人炒菠菜未焯水致肾病恶化男子涉嫌走私被判11年却一天牢没坐劳斯莱斯右转逼停直行车网传落水者说“没让你救”系谣言广东通报13岁男孩性侵女童不予立案贵州小伙回应在美国卖三蹦子火了淀粉肠小王子日销售额涨超10倍有个姐真把千机伞做出来了近3万元金手镯仅含足金十克呼北高速交通事故已致14人死亡杨洋拄拐现身医院国产伟哥去年销售近13亿男子给前妻转账 现任妻子起诉要回新基金只募集到26元还是员工自购男孩疑遭霸凌 家长讨说法被踢出群充个话费竟沦为间接洗钱工具新的一天从800个哈欠开始单亲妈妈陷入热恋 14岁儿子报警#春分立蛋大挑战#中国投资客涌入日本东京买房两大学生合买彩票中奖一人不认账新加坡主帅：唯一目标击败中国队月嫂回应掌掴婴儿是在赶虫子19岁小伙救下5人后溺亡 多方发声清明节放假3天调休1天张家界的山上“长”满了韩国人？开封王婆为何火了主播靠辱骂母亲走红被批捕封号代拍被何赛飞拿着魔杖追着打阿根廷将发行1万与2万面值的纸币库克现身上海为江西彩礼“减负”的“试婚人”因自嘲式简历走红的教授更新简介殡仪馆花卉高于市场价3倍还重复用网友称在豆瓣酱里吃出老鼠头315晚会后胖东来又人满为患了网友建议重庆地铁不准乘客携带菜筐特朗普谈“凯特王妃P图照”罗斯否认插足凯特王妃婚姻青海通报栏杆断裂小学生跌落住进ICU恒大被罚41.75亿到底怎么缴湖南一县政协主席疑涉刑案被控制茶百道就改标签日期致歉王树国3次鞠躬告别西交大师生张立群任西安交通大学校长杨倩无缘巴黎奥运
深圳SEO优化公司 XML地图 TXT地图 虚拟主机 SEO 网站制作 网站优化