作者:李若琳,王萍,陈爱军,重庆医科大学附属第一医院皮肤性病科
1 中性粒细胞胞外诱捕网( neutrophil extracellular traps,NETs)
近年来研究发现,固有/适应性免疫系统与皮肤 角质形成细胞相互作用失调在导致银屑病发生发展 中起到了重要作用。中性粒细胞作为固有免疫细胞 中含量最多的细胞,在银屑病发生发展过程中,亦起 到了重要作用。中性粒细胞传统防御机制包括病原 体的吞噬、脱颗粒、细胞因子的产生。近年来研究发 现,中性粒细胞在受到炎症、化学物质、代谢物等刺 激时可发生一种称为“NETosis”的特殊的细胞死亡 过程。在这个过程中,细胞核中的组蛋白 3 ( Histone,H3 ) 经修饰形成瓜氨酸化的组蛋 白 3 ( CitH3) ,进而使染色质由致密变得疏松并释放到胞外, 同时胞浆内的颗粒源性蛋白,包括酶类及抗菌肽等 附着于染色质构成的支架上,形成网络状复合体,即 称为 NETs。NETs 能跨越 10 ~ 15 倍中性粒细胞大 小的区域,并发挥更长期的免疫效能。研究[5-7]表 明,NETs 在细菌感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病 ( 如
2 银屑病、免疫系统与 NETs
研究表明,IL-23 /Th17 细胞轴在银屑病的发病 具有关键作用。正常皮肤受到潜在的诱发因素影响 产生过量抗菌肽( AMPs) ,并与宿主 DNA 结合形成 复合物,刺激
3 NETs 参与银屑病发生发展
既往已经有动物和临床研究发现,NETs 参与银 屑病的发生发展。一项纳入 48 例银屑病患者、48 例健康受试者作为对照的横断面研究发现,与对照 人群相比,银屑病患者外周血中发生 NETosis 的中 性粒细胞数量明显增多( 2. 33 ± 1. 09) % vs. ( 11. 53 ± 5. 77) % ,且上述细胞数目与疾病严重程度存在相 关性( r = 0. 604) ,进一步通过对 DNA、组蛋白和中 性粒细胞颗粒染色,研究者[15]发现,银屑病患者皮 损中 NETs 含量明显升高。欧洲专家共识[16]将富马 酸二甲酯( DMF) 治疗列为中、重度斑块型银屑病患 者的一线治疗选择。已有临床研究[17] 显示,口服 DMF 治疗成人严重银屑病是有效且安全的,37. 5% 的患者可以在用药后 16 周达到银屑病
4 NETs 参与银屑病的相关分子机制
4.1 NETS 在银屑病起始阶段中的作用 既往研 究[21]表明,皮损中过量的抗菌肽( 主要为 LL37) 在 银屑病的发病中发挥始动作用。银屑病患者皮损中 的 LL37 主要来自于活化的角质形成细胞和中性粒 细胞。研究发现,在轻微皮肤损伤时,LL37 可促进 中性粒细胞对宿主甚至细菌( 外来) RNA 的摄取,并 将 RNA 引导至细胞内,引起多种细胞因子和趋化因 子的释放,同时产生 NETs。另一方面,NETs 中包含 LL37-RNA 与 LL37-DNA 等多种复合体。LL37-RNA 通过 TLR8 /TLR13 促使未活化的中性粒细胞大量迁 移并进一步分泌 NETs,形成以中性粒细胞反复激活 为基础的自我放大的免疫激活循环( 图 1) [22]。
除 LL-37 外,中性粒细胞弹性蛋白酶( NE) 和分 泌性白细胞蛋白酶抑制剂( SLPI) 的复合物也存在 于 NETs 中,它们在银屑病皮损中与 pDCs 共定位, 并可诱导 pDCs 产生Ⅰ型干扰素[23]。NETs 还能够 促进角质形成细胞高表达人 β2 防御素( HBD-2) , HBD-2 也可与 DNA 结合激活 pDCs,参与早期银屑 病的发生[15]。HBD-2 在正常皮肤和其他红斑鳞屑 性皮肤病中表达较低,且循环血清 HBD-2 水平可能 是监测银屑病治疗效果和区分银屑病严重程度的一 个可能的生物标志物[24]。可见,NETs 释放是 pDCs 激活及早期银屑病发生的重要因素,其机制可能涉 及 LL37-RNA、NE、SLPI 以及 HBD-2。
4.2 NETS 参与银屑病炎症维持 在银屑病进展 期的皮损中,常出现大量中性粒细胞聚集于表皮,甚 至形成 Kogoj 和 Munro 微脓肿等典型病理改变。表 皮内浸润的中性粒细胞产生 NETs 直接作用于角质 形成 细 胞,并参与皮肤炎症环境的维持和放大。 NETs 可通过 TLR4 刺激角质形成细胞释放脂质运 载蛋白 2( LCN2) 、CXCL8、CXCL1、IL-36γ 等炎症介 质。其中 LCN2 可通过调节中性粒细胞活动,如中 性粒细胞激活、迁移和浸润等,间接参与银屑病的发 病机制[25-26]; 用 LCN2 中和抗体干预的 IMQ 小鼠皮 肤,中性粒细胞和 NETs 水平明显下降[25]。另一方 面,NETs 激活角质形成细胞 TLR4 时可协同 IL-36γ 刺激白介素 36 受体( IL-36R) ,上调髓样分化因子 88 ( MyD88 ) 、肿瘤坏死因子受体 相关因子 6 ( TRAF6) 和转化生长因子激活激酶 1( TAK1) 表达, 并激活下游 NF-κB 通路大量转录表达 LCN2。LCN2 募集中性粒细胞迁移至表皮,中性粒细胞继而释放 NETs 建立一个自我维持的炎症循环[20]。 在 NETs 参与的银屑病适应性免疫应答 中, NETs 与 Th17 细胞的相互作用也参与了炎症维持。 NETs 可促进记忆 T 细胞向 Th17 细胞转化,但这个 过程需要 T 细胞和单核细胞的相互作用才能完 成[27]。其中可能的途径是 NETs 激活单核细胞分泌 IL-6、肿瘤坏死因子和 IL-23 等 Th17 细胞激活因子,同时表达与 Th17 细胞结合的共刺激分子[28]。此 外,中性粒细胞被认为是 IL-17 的主要来源细胞,双 色免疫荧光显示 IL-17 + 中性粒细胞在银屑病局部 表皮 中 富 集,并 通 过 NETs 引 起 IL-17A 大 量 释 放[29]。IL-17A 刺激角质形成细胞表达 CCL20,吸引 Th17 细胞进一步释放 IL-17A,最终导致银屑病皮损 的发展。另一方面,IL-17 等细胞因子促进中性粒 细胞的发育、募集,并延长中性粒细胞寿命,靶向干 预 IL-17 也可消除中性粒细胞在银屑病患者皮肤的 浸润[30]。 可见,NETs 与表皮细胞和 Th17 细胞的相互作 用在银屑病的活跃期发挥了重要作用。
4.3 NETs 与脓疱型银屑病的发生进展 过度激活 的 NETs 除维持银屑病慢性炎症外,还可能诱导脓 疱型银屑病的发生。脓疱型银屑病是一种不同于斑 块型银屑病的银屑病表型,其病情较重,常呈周期性 复发,愈后较差。与寻常性银屑病的发病机制不尽 相同,脓疱型银屑病可能与 IL-1 家族关系更为密 切[31]。IL-36 相关细胞因子 IL-36α、IL-36β、IL-36γ 和 IL-36 受体拮抗剂( IL-36Ra) 是 IL-1 家族的一部 分。白介素-36 受体拮抗剂基因( IL36RN) 编码 IL36Ra 蛋白,可抑制 IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ 引起的 炎症反应。泛发性脓疱型银屑病、
5 NETs 与银屑病共病
一些流行病学研究表明,银屑病和银屑病性关 节炎患者可能具有较高的心血管事件风险,银屑病 可能是心血管事件的独立危险因素[34]。在一项纳 入 4 633 例银屑病患者的队列研究中,重度银屑病 亦是
6 总结
随着基础研究的进展,NETs 在银屑病发病机制 中的作用逐渐被人们关注。人群及动物研究提示, NETs 参与了银屑病发病的不同环节,且其作用主要 集中于固有免疫反应。在机制方面,NETs 参与银屑 病的发生可能与 pDCs、角质形成细胞、Th17 细胞等 细胞间的相互作用有关,但具体分子机制有待更多 研究。鉴于 NETs 可能成为银屑病新的治疗靶点, 深入研究 NETs 的具体作用机制和在治疗银屑病的 作用具有重要意义和临床前景。
参考文献略。
来源:李若琳,王萍,陈爱军. 中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在银屑病中的作用及机制[J]. 中国皮肤性病学杂志,2021,35(12):1417-1421.
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