西湖大学基因编辑转化成果出炉，即将发布CRISPR优化设计系统

“我希望把 AI 作为一个工具，打通基因编辑药物的开发流程，目前这还是生物制药领域中的一个无人区。” 这是西湖大学生命科学学院特聘研究员马丽佳博士回国的第三个年头，从一开始要戴着安全帽进入校区，到如今依托西湖大学创办生物科技公司。让她能坐在中国生物计算大会采访间和 DeepTech 畅聊公司愿景的底气，既有她的选择，也有平台的支持。

图 | 马丽佳（来源：受访者）

目前，马丽佳和团队正在全方面优化 CRISPR 技术（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，一种新型基因编辑技术），并希望借此搭建一个基因编辑创新技术开发平台，目的是研发出更多对症基因治疗方案，从而让 CRISPR 技术在人体内更精准、更安全地发挥作用。

一般来说除非是同卵双生的双胞胎，即便长得分不出你我的异卵双胞胎，他们也是独一无二的，这尤其体现在双胞胎的基因组中，也就是说每个人的基因组都是全球独一份。

假如你的基因组是一本书，基因片段则是书的内容，其中包含着我们从出生、生长、发育和死亡的全过程。但是，这本书的阅读门槛非常高，此前科学家们能读懂全书就已经相当不易。

仍以书做比喻，如果章节出现错误，就要进行修订和重印。类似的，如果基因片段出现错误，身体就会生病，比如血红蛋白病、先天性眼盲、先天性免疫缺陷等。

相比 TALEN 和 ZFN 这两种基因编辑技术，CRISPR 具备高精度和低成本等优点。因此凭借 CRISPR 技术，科学家们已经能给这本书纠错。

图 | CRISPR 的可能机制示意图（来源：维基百科）

说到这两个优点，就不得不提 gRNA 和 Cas9。gRNA 就是向导 RNA，在人体 “基因书” 中，其承担着 GPS 导航的作用，它能在布满文字的书中，找到出错位置并能规划好相应路线。

Cas9 是一种核酸内切酶，在 gRNA 找到出错地点后，它会抵达 “事发地” 并能像剪刀一样切掉错误的基因片段，这也是基因编辑被叫做 “基因魔剪” 的来由。

概括来说，就是先切掉错误的、再填进去正确的。一般有两种办法，第一种是找到出错的基因片段后，让 gRNA 给人体带去一段正确的序列，也就是正确的答案。在 Cas9 切掉错误的基因片段之后，分子机器逆转录酶就会抄录一份正确答案，覆盖在出错的位置上。

第二种是让 Cas9 先剪去错误片段，然后直接把一段体外合成好的 DNA 作为正确答案填充到错误的位置。

无论是哪一种方法，其实都是三步走：找错、“切” 错、纠正，如此便不难理解为何 “基因” 这样的生物术语会和写作术语 “编辑” 组合在一起，并诞生了新名词 —— 基因编辑。

图 | 将上百颗小鼠的受精卵置于工作液中（来源：受访者）

在 gRNA、Cas9 和递送系统上，研发出独创技术

按道理说，只要获悉错误靶点、正确答案以及编辑工具，就可给相关遗传疾病找到治愈办法。但是纸上得来终觉浅，理论研究到到临床实践之间，横亘着复杂的系统性工程。

找错、纠错和编辑，三个步骤一着不慎、全局皆输，而马丽佳实验室的基因编辑创新技术开发平台，正是要确保全局皆赢。

怎么确保呢？寻找更先进的 GPS 导航是第一步，如果已经获悉基因片段出错的位置，并且要通过编辑来修正，那么实操时通常要在一定坐标范围内，找好 “一刀切” 的下刀位置。

遇到特别优秀的 gRNA，它就能找出最佳 “下刀点”，这样既能准确切除错误片段，又能保证沿途其他基因不会被误伤。

而且，好的 gRNA 还能从十分相似的两个、或几个目的地中，识别出真正需要执行编辑任务的目标。

图 | 承担向导作用的 gRNA（来源：受访者）

工欲善其事必先利其器，确认好下刀对象，还得把刀磨得更锋利。钝刀子一是容易切不干净，二是容易伤及无辜。而锋利的刀操作起来稳准狠，因此是基因编辑的理想工具。

gRNA、正确答案和手术刀都已就绪，这时还需要一套递送系统。在执行编辑的过程中，递送系统扮演着护送大使的角色，它可让前面三样顺利到达体内目的地。

听起来很容易，但马丽佳说这是基因编辑中 “难啃” 部分，她说：“假设我们想要编辑肝脏细胞的 DNA，但又没办法直接将 gRNA 和 Cas9 ‘塞’进肝脏细胞里，多数时候我们是将 gRNA 和 Cas9‘打包’在一个针剂里，然后通过注射的方式输进人体内。”

其进一步解释称：“但这团复合物从针头位置开始往前跑，如果没有保护，gRNA 导航这个外来物，在路上难免会遭到免疫系统的攻击。”

也即是说，递送系统就像是 gRNA 和 Cas9 的防护衣，只有 gRNA 和 Cas9 达到基因编辑任务的执行现场时，作为防护衣的递送系统才会自动脱落，并把 gRNA 和 Cas9 放出来。

视频 | 基因编辑（来源：受访者）

那么问题来了，哪些材质适合防护衣？怎样防范防护衣提前脱落？尽管已经有相关技术，但都有待优化。

“我们在 gRNA、Cas9 以及递送系统这三方面都做了技术布局，也有一些独创的技术优势。” 马丽佳介绍。

尽管现阶段生物数据的产出能力还相对有限，但是其实验室正在产出庞大的高质量体内数据集合，这可给构建 AI 模型提供更真实更可靠的训练集合。

通过数据特征的提取和模型的不断优化，马丽佳和团队致力于打通 AI 结合生物学数据以进行 CRISPR 系统开发的全流程。此外，在腾讯 AI Lab 的支持和协助下，该实验室的 gRNA 设计系统将于近期上线，便于大家更加广泛且精准的使用 CRISPR 系统，从而让基因编辑用于更多生物学模型和疾病种类。

图 | 马丽佳实验室致力于打通 AI 结合生物学大数据进行 CRISPR 系统开发的全流程（来源：受访者）

最早一批加入西湖，孵化出该校基因编辑治疗首个产业转化项目

几年前，马丽佳和全家人一起回国，加入西湖大学，她是入职该校最早的 PI 之一，当时校区还在建设，进校园还得戴安全帽。

在西湖大学刚 “萌芽” 时就 “敢” 加入，马丽佳的信心来自两方面。

其一，是觉得施一公校长是非常有声誉的学界领袖，他的使命感非常强，能加入这样的集体，让她觉得科研工作被赋予了一层更高的意义。

其二，做一件从 0 到 1 的事情，马丽佳并非首次。十多年前，她是深圳华大基因一名超早期员工，工号排在三十几位。当时该公司员工很少、盈利也很少，而现在已成长为上市公司。

去华大基因和去西湖大学的经历，前者是参与生物产业的技术创新，后者是参与教育模式和科研模式的创新，内核都是敢为天下先的勇气使然。

图 | 马丽佳团队（来源：受访者）

如今，马丽佳作为主要创始人创办的西湖云谷智药基因科技有限公司，也刚刚获得天使轮融资。她说，该公司是西湖大学在基因编辑治疗领域的第一个成果转化项目。

从技术到临床，科学家们还有很长的一段路要走，但已经有少数深受遗传病困扰的人体验过 “基因魔剪”。

从技术到临床，是一个漫长的转化之路。而个别敢于尝试基因编辑疗法的患者，已经看到了一线曙光。

（来源：受访者）

2020 年，一位患有遗传失明症 LCA10 的患者，成为第一个接受 CRISPR-Cas9 基因疗法人体试验的被试者。同年 7 月，两名患有输血依赖型的重型 β 地中海贫血的男童，在接受基因编辑疗法后，实现了造血干细胞的植入、以及造血重建，并借此摆脱了输血依赖。据了解，这也是目前全球首次通过 CRISPR 基因编辑治疗 β0/β0 型重度地中海贫血的成功案例。

但对于基因编辑的全面落地来说，依然显得任重而道远。目前人类已知的遗传病有六千多种，然而 FDA 只针对了一部分疾病，批准了几十种药物。很多遗传病根本就没有治疗方案，患者可能终身活在痛苦中。

而 CRISPR 可以修改遗传病患者体内的 DNA 序列，并有望治愈由基因突变或基因缺失带来的遗传病。

但实现过程却无比艰巨，马丽佳说：“基因编辑能治疗的疾病靶点很多，针对某一个疾病基因去开发一套完整的治疗方案，是一项非常大的系统性工程。”

而她和团队搭建基因编辑创新技术开发平台的初心，正是为了深度融合高通量实验数据和 AI 模型，从而逐步实现从自主开发疾病治疗靶点、判断靶点改造可能性、以及设计基因编辑治疗方案，到最终开发出治疗针剂的一体化技术。

简单来说，就是通过优化基因编辑中的各个环节，如 gRNA、Cas9 和递送系统等，从而提高给人体 “基因书” 勘误的能力，其次是拓展基因编辑的纠错能力，最终让该技术更安全更高效。

图 | 卡通版 “基因魔剪”（来源：受访者）

西湖云谷智药的落地转化，从政策咨询、法务服务、到融资建议等，西湖大学成果转化办公室都提供了全程支持。此外，项目还得到了杭州市政府和西湖区政府的支持。

DeepTech 在采访过程中，感受到创始人抱有一种很特别的理想主义。她说，人生之中，很难得有一类机会，就是一件事情它本身有非常重要的意义，而你正好身在其中，碰巧既喜欢、且擅长。那么你会对做成这件事有一种极其强烈的使命感。

本次参加首届中国生物计算大会，她的演讲主题正是《AI+CRISPR 加速靶点发现和验证过程》。她说本次会议是 AI 在生物医药领域的有意义的探索。正如会议主办方 —— 百度生科创始人兼董事长的李彦宏所说，希望本次会议可以成为 “AI + 生物” 领域的达特茅斯会议。

一次会议集齐了各方 AI 专家和生物大牛，其背后代表着生物正在积极拥抱 AI，而 AI 也非常欢迎生物的招手。