周口古属陈国，《诗经.陈风》赫然在目。战国末期，为楚都所在地，史称郢陈。秦末农民起义，陈胜、吴广在此建立张楚政权。两汉时期，陈为皇子领地，繁荣昌盛，富甲一方。魏晋以来，以淮阳为中心历次设郡置府。明清时期，周家口是西北与江南物资交流的重要枢纽，曾被称为河南四大商业重镇之一。
明朝时期，周口依托天然优势，水运十分发达，车水马龙，商贾云集，热闹非凡.事情是这样的：为了方便运送货物和商人，一周姓人家发现商机便在此摆渡运送往来商贾，渡口名叫周家口，此地由此开始发展成周家口镇，再后来发展成中原四大名镇，别称“小武汉”。
历经战乱、水灾，周家口镇辉煌不再，随着京汉铁路的发展，周家口镇的辉煌彻底破灭。建国之后，周口地区迎来了相对稳定的发展，1965年设周口专区，下辖淮阳、鹿邑、郸城、项城、沈丘、太康等9县和周家口镇1镇。1969年周口专区改为周口地区，1980年，周家口镇改名县级周口市。2000年，撤销周口地区和县级周口市，设立地级周口市，原周口市更名为川汇区。据简小讯参考相关资料，所以这便是周口地名的由来！
不过也有网友认为：周口以前归商水县，是商水县周口镇，在往前叫周家口，跟李埠口一样是三个字，为了介便好记就把中间的字简化掉了，就叫周口了。