2019, Vol. 54
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2. 沈阳药科大学, 基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室, 辽宁 沈阳 110016
2. Key Laboratory of Structure-Based Drugs Design and Discovery(Shenyang Pharmaceutical University), Ministry of Education, Shenyang 110016, China
莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶(provirus integration in Maloney murine leukemia virus, PIM)是一种高度活化的丝氨酸/苏氨酸激酶, 包含3个具有较高同源性的亚家族成员(PIM-1、PIM-2、PIM-3)。它们在组织分布上具有明显差异: PIM-1在多种白血病细胞和前列腺癌细胞中高表达; PIM-2则常见于脑细胞和淋巴细胞中; PIM-3主要分布在肾脏及乳腺中[ 1]。本文对PIM激酶的结构功能以及抑制剂的研究进展进行综述。
1 PIM激酶的结构与功能蛋白晶体学研究表明, PIM-1具有典型的双叶型蛋白激酶结构: N端是反向平行的β折叠, C端是α螺旋, 中间通过铰链区连接。由于铰链区脯氨酸残基Pro123的存在, 使得ATP的腺嘌呤碱基只能与其形成一个氢键相互作用[ 2]。PIM-1激酶的催化域由保守的甘氨酸循环序列、磷酸结合位点K67和质子结合位点D176组成, 其中K67的突变会导致酶活性丧失。PIM-1与PIM-2的序列同源性为61%, 与PIM-3的同源性为71%, 三者在功能上存在冗余[ 3, 4]。
蛋白激酶在肿瘤细胞的增殖、分化、转移等方面发挥着非常重要的作用[ 5, 6]。高度表达的PIM激酶通过对其下游不同底物蛋白的磷酸化作用引起相应的生物学效应, 包括加快细胞周期进程, 促进转录和翻译以及抑制细胞凋亡等( 图 1)[ 7]。研究表明, PIM激酶与c-Myc能够协同促进前列腺癌的发生发展, 并且经PIM磷酸化后c-Myc的转录活性明显增强[ 8, 9]。促凋亡蛋白Bad能够与抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL形成异源二聚体并释放出Bax, 进而诱导肿瘤细胞发生凋亡[ 10]。Bad蛋白的Ser112能够被PIM磷酸化, 而后与14-3-3蛋白形成无活性的稳定结合物, 并进一步活化Bcl-2蛋白发挥抗凋亡作用[ 11]。凋亡信号调节激酶-1 (apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK-1)也能够在PIM的磷酸化作用下失活[ 1]。PIM激酶通过磷酸化细胞周期抑制因子p21、p27以及磷脂酶Cdc25A/C来调控细胞周期进程[ 12, 13]。p21和p27具有抑制细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)的活性, 并可以阻止损伤DNA的复制。PIM激酶的磷酸化作用将会使其处于失活状态, 无法有效地控制肿瘤细胞由G1期到S期的转变。真核细胞翻译起始因子(eIF4E)与其结合蛋白4E-BP1形成的复合体会阻碍蛋白的翻译起始[ 14]。PIM激酶通过对复合体中4E-BP1磷酸化释放活化的eIF4E, 从而促进肿瘤相关蛋白的表达。PIM激酶还能够通过磷酸化作用活化P-糖蛋白MDR1、BCRP以及ABCG2, 使肿瘤细胞对药物产生耐药性[ 15, 16]。另有研究表明, PIM基因敲除的小鼠仍然能够正常存活[ 17]。因此, 开发安全有效的PIM激酶抑制剂, 在癌症治疗方面具有很好的应用前景。
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Figure 1 The role of PIM kinases in oncogenic signaling |
肿瘤细胞信号通路间的功能补偿是其产生耐药的重要途径之一。研究表明, PIM-1基因敲除后会导致PIM-2的表达升高, 而PIM-1和PIM-2同时敲除时PIM-3则异常升高[ 18]。因此, 研究pan-PIM激酶抑制剂同时调节3个亚家族成员的活性可能会废除其交叉补偿作用, 以提供更好的治疗效果。
2 PIM激酶抑制剂的研究新进展PIM作为一种具有独特结构的丝氨酸/苏氨酸激酶, 引起各大药物研发机构的高度关注。不同结构类型的PIM激酶抑制剂, 包括吲哚咔唑类、咪唑并哒嗪类、吡啶酮类等[ 19, 20]。根据它们在PIM蛋白中的结合方式可以分为两类( 图 2):能够直接与铰链区E121残基结合的ATP模拟物以及与ATP活性口袋远离铰链区位点结合的非ATP模拟物[ 3], 它们均属于ATP竞争性抑制剂。
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Figure 2 Interactions between inhibitors and typical residues in the ATP-binding site |
Wang等[ 21]通过高通量筛选发现苗头化合物1 (PIM-1: Ki=15 nmol·L-1; PIM-2: Ki=250 nmol·L-1; PIM-3: Ki=5.4 nmol·L-1)。共结晶结构显示该化合物能够与ATP结合口袋周围的多个固定水分子形成氢键相互作用; C-4位氧原子与Lys67结合; 芳香片段能够与Leu44、Phe49、Ile185等氨基酸形成疏水性作用。化合物1在正常生理条件下以两性离子的形式存在, 可能导致其细胞膜透过能力低, 生物利用度差。将碱性哌啶基替换为4-氰基苄基后得到化合物2, 其PIM抑制活性有所提高(PIM-1: Ki=1.1 nmol·L-1; PIM-2: Ki=31 nmol·L-1; PIM-3: Ki=23 nmol·L-1), 并保留了较高的配体效率。继续优化得到化合物3, 配体效率进一步提高, 具有皮摩尔水平的PIM激酶抑制活性(PIM-1: Ki=0.003 nmol·L-1; PIM-2: Ki=0.032 nmol·L-1; PIM-3: Ki=0.009 nmol·L-1)以及纳摩尔水平的抗增殖活性(BaF3_PIM-1: IC50=0.15 μmol·L-1), 代表一类新型的PIM激酶泛抑制剂。
Hu等[ 22]通过高通量筛选发现Akt抑制剂4具有很强的PIM抑制活性(PIM-1: Ki=14 nmol·L-1; PIM-2: Ki=8.7 nmol·L-1; PIM-3: Ki=17 nmol·L-1)。共结晶结构显示吲唑环上的NH是活性必需基团, 能够与关键氨基酸Glu121形成氢键相互作用; 吡啶环上的氮原子作为氢键受体能够与活性口袋中具有催化活性的Lys67形成氢键; 伯胺片段能够直接或通过水分子介导与Glu171、Asn172、Asp186形成多个氢键。以化合物4为基础基于受体配体相互作用进行结构优化得到化合物5, 具有更强的PIM激酶抑制活性(PIM-1: Ki=0.073 nmol·L-1; PIM-2: Ki=0.473 nmol·L-1; PIM-3: Ki=0.041 nmol·L-1), 并且对PIM转染的BaF3细胞株具有很强的抑制作用(IC50=0.077 μmol·L-1)。药代动力学实验结果表明该化合物的生物利用度不佳(F=1%), 主要原因包括渗透性差以及易被代谢等。
Wang等[ 23]通过分析代谢物发现6-氮杂吲唑类化合物的葡萄糖醛酸结合是肠代谢的主要原因, 其中吲唑环上的NH是发生葡萄糖醛酸化的主要官能团。研究人员通过调整氮杂吲唑环的酸性或者引入空间位阻发现, 5-氮杂吲唑类化合物具有更好的体内外稳定性以及强效的酶抑制活性。化合物6几乎可以完全经口服吸收(F=103%), 并能够浓度依赖性地下调MM.1S细胞内BAD和4E-BP1的磷酸化水平。在70多种激酶选择性筛选中, 该化合物对PIM具有较高的特异性抑制作用。此外, 化合物6对hERG表现出中等程度的抑制活性(37%/1 μmol·L-1), 比SGI-1776具有更高的安全性。
Wang等[ 24]在前期基础上通过生物电子等排体策略得到化合物7, 具有显著的PIM抑制活性(PIM-1: Ki=0.01 nmol·L-1; PIM-2: Ki=0.05 nmol·L-1; PIM-3: Ki=0.02 nmol·L-1), 并且表观渗透系数(Papp A-B: 3×10-6)和抗增殖活性(MM.1S: IC50=0.05 μmol·L-1)得到了提升。遗憾的是该化合物的溶解性(Sol. 28 μmol·L-1)以及生物利用度(F=23%)却明显降低。将化合物7中的二氨基吡啶替换为二氨基吡咯, 同时对哌啶环进行扩环得到化合物8, 不仅表现出很好的酶/细胞水平抑制活性, 而且溶解性和hERG抑制活性也得到了明显改善, 但生物利用度仍然不佳(F=8%)。进一步研究在氨基β-位引入氟原子以降低伯胺基的碱性得到化合物9, 其透过细胞膜的能力以及生物利用度得到明显提高, 并且激酶选择性突出。体内实验结果表明化合物9具有较好的安全性以及ADME特性。此外, 化合物9与PI3K抑制剂联合应用, 明显增强了体内抗肿瘤活性。
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Wu等[ 25, 26]通过高通量筛选发现吲唑类PIM激酶抑制剂10 (PIM-1: IC50=17 nmol·L-1; PIM-2: IC50=31 nmol·L-1; PIM-3: IC50=7 nmol·L-1), 该化合物的激酶选择性较差, 能同时抑制CDK、GSK-3β、FLT3等多种激酶。考虑到PIM激酶铰链区特有的结构特征, 将吲唑环替换为吲哚环, 减少一个氢键受体; 并且将噻唑环替换为噻二唑环以能够与关键区域的水分子形成相互作用, 由此得到化合物11。遗憾的是, 尽管该化合物具有很好的酶/细胞水平抑制活性以及激酶选择性, 但溶解性差和药代动力学性质不理想等问题阻碍了进一步开发。
Wang等[ 27]通过高通量筛选发现吲唑类化合物12具有纳摩尔水平的泛PIM抑制活性。共结晶结构显示, 吲唑环上的NH与Glu121形成氢键, 吡嗪环上氮原子与关键氨基酸Lys67结合, 哌啶环上的氨基与酸性氨基酸Asp186和Asn172之间通过盐桥相互作用。通过对哌啶环片段优化得到活性更好的化合物13 (PIM-1: IC50=3 nmol·L-1; PIM-2: IC50=16 nmol·L-1; PIM-3: IC50=3 nmol·L-1), 具有较弱的hERG抑制活性, 较好的肝微粒体稳定性以及口服生物利用度(F=89%)。
Wurz等[ 28]对化合物12进行结构修饰得到咪唑并哒嗪类化合物14, 具有亚纳摩尔水平的PIM抑制活性(PIM-1: IC50=0.024 nmol·L-1; PIM-2: IC50=0.094 nmol·L-1), 且能够有效抑制多种骨髓瘤细胞的生长。化合物14能够明显下调KMS-12-BM细胞内BAD蛋白的磷酸化水平(IC50=28 nmol·L-1)。药代动力学结果表明, 化合物14具有适宜的清除率(CL=1.4 L·kg-1·h-1), 但口服生物利用度较低(F=17%), 不易透过细胞膜, 且外排率较高。
Cee等[ 29]发现萘啶类化合物15 (PIM-1: IC50=0.4 nmol·L-1; PIM-2: IC50=1.2 nmol·L-1)具有强效的PIM-1/2激酶抑制活性以及细胞水平活性, 但激酶选择性较差, 可能是由于5-位氮原子易于同激酶铰链区的氨基酸形成氢键相互作用。将萘啶环替换为甲基喹喔啉得到化合物16, 不仅保留了PIM-1/2酶抑制活性, 而且使激酶选择性明显提高。将化合物16进行“U”型构象限定得到大环化合物17, 具有较好的药代动力学特性:适宜的肝微粒体稳定性, 较高的血浆蛋白结合率, 以及较好的细胞膜透过能力。口服给予100 mg·kg-1的17能够有效抑制KMS-12-BM小鼠模型体内肿瘤的生长, 并具有较好的耐受性。
Pettus等[ 30]将化合物16甲基喹喔啉替换为喹唑啉酮得到化合物18, 其代谢稳定性得到明显提高。Wang等[ 31]在化合物18的2-位和3-位同时引入1-甲基环丙基得到化合物19, 其溶解性得到明显改善, 同时保留了酶/细胞水平抑制活性以及代谢稳定性。药代动力学研究表明, 化合物19具有较低的清除率以及较高的口服生物利用度。激酶选择性以及细胞水平抗增殖活性(0.049 μmol·L-1 vs 0.26 μmol·L-1)也明显优于化合物18。
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Nishiguchi等[ 32]通过高通量筛选发现1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶类化合物20 (PIM-1: IC50=9 nmol·L-1; PIM-2: IC50=39 nmol·L-1; PIM-3: IC50=12 nmol·L-1)具有泛PIM抑制活性, 但同时也能明显抑制c-Kit (IC50=7 nmol·L-1)、PDGFR (IC50=6 nmol·L-1)、Kdr (IC50=18 nmol·L-1)等激酶。将7-氮杂吲唑母核用吲哚进行替换得到化合物21 (PIM-1: IC50=4 nmol·L-1; PIM-2: IC50=42 nmol·L-1; PIM-3: IC50=22 nmol·L-1), 不仅保留PIMs激酶抑制活性, 而且提高了对c-Kit (IC50 > 25 μmol·L-1)、PDGFR (IC50 > 25 μmol·L-1)、Kdr (IC50 > 25 μmol·L-1)的选择性。
Burger等[ 33- 35]通过高通量筛选发现苗头化合物22, 为提高活性分别对哌啶环、苯环、乙酰氨基取代的噻唑环进行修饰得到化合物23 (PIM-1: Ki=0.002 nmol·L-1; PIM-2: Ki=0.004 nmol·L-1; PIM-3: Ki=0.006 nmol·L-1, cLogP=3.7)和24 (PIM-1: Ki=0.001 nmol·L-1; PIM-2: Ki=0.002 nmol·L-1; PIM-3: Ki=0.001 nmol·L-1, cLogP=3.1)。共结晶结构显示, 该类化合物哌啶环上的氨基与酸性氨基酸Asp128和Glu171形成氢键相互作用; 二氨基吡啶环上的氮原子与Lys67形成氢键。化合物24表现出强效的KMS-11细胞增殖抑制活性以及体内抗肿瘤活性。为进一步提高代谢稳定性, 对氨基吡啶的4-位继续进行优化得到25和26, 其中化合物25的半衰期相对于24明显延长(106 min vs 23 min), 而清除率(9 mL·min-1·kg-1 vs 16 mL·min-1·kg-1)和肝提取率(0.42 vs 0.77)有所下降。
2.4 SanofiXiang等[ 36]采用基于片段的筛选策略寻找苗头化合物, 其中苯并呋喃-2-羧酸类化合物27 (IC50=5.8 μmol·L-1)具有中等强度的PIM-1抑制活性, 配体效率LE为0.48。将C5-位溴原子或者C7-位甲氧基替换为含碱性氨基的片段得到化合物28 (IC50=0.12 μmol·L-1)和化合物29 (IC50=0.001 μmol·L-1), 二者的活性得到明显提升。
Barberis等[ 37, 38]以共结晶结构为导向对7-氮杂吲哚的不同位点进行优化得到PIM-1抑制剂30 (IC50=28 nmol·L-1)。研究人员通过增加化合物与核糖结合口袋Asp128和Glu171的相互作用来提高其PIM-2抑制活性。其中, 化合物31 (PIM-1: IC50=1 nmol·L-1; PIM-2: IC50=13 nmol·L-1)在KG-1细胞株中的抗增殖活性为0.31 μmol·L-1, 抑制BAD磷酸化的IC50值为0.115 μmol·L-1。该化合物具有较好的溶解性以及肝微粒体稳定性。体内药代动力学数据表明, 化合物31具有适宜的血浆清除率和表观分布容积, 且口服生物利用度较高。(S)-构型31的ADME性质要明显优于(R)-构型31。构效关系: 7-氮杂吲哚的6-位氨甲酰基和4-位氯原子为活性必需基团; 1-位氮原子上需要引入碱性杂环片段; 2-位烷基取代对活性有利; 3-位能够容忍体积较小的疏水性基团。
Barberis等[ 39]基于前期构效关系对7-氮杂吲哚2-位取代基进行优化发现, 增加取代基的极性能够降低hERG抑制活性, 并且可以增加化合物的溶解性。化合物32透过细胞膜的能力和生物利用度较低, 导致其血浆暴露不佳。将羟基成醚得到化合物33, 其透膜性得到了明显改善, 且表现出很好的激酶选择性, KG1肿瘤模型体内实验数据证实该化合物具有较好的安全性以及肿瘤生长抑制活性。
2.5 Astex PharmaceuticalsXu等[ 40]通过虚拟筛选得到吡唑并[1, 5-a]嘧啶类PIM-1抑制剂34 (IC50=52 μmol·L-1), 其母核与SGI-1776相似。将化合物34的3-位和5-位替换为SGI-1776相同的片段得到化合物35, 其PIM-1抑制活性明显提高(IC50=45 nmol·L-1), 但该化合物同样具有很强的hERG抑制活性(IC50=1.94 μmol·L-1)。继续对3-位和5-位进行优化得到化合物36, 不仅PIM-1抑制活性略有提升, 而且hERG抑制活性显著下降(IC50 > 30 μmol·L-1)。
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Pierre等[ 41, 42]以CK2抑制剂37 (IC50=46 nmol·L-1)为先导化合物进行结构修饰, 获得一系列苯并[c][ 2, 6]萘啶类PIM激酶抑制剂。构效关系表明, 在C-7位引入三唑或者仲胺能够降低CK2抑制活性而保留PIM抑制活性。大多数化合物对MV-4-11、K-562、PC-3等细胞株表现出明显的抗增殖活性, 并下调细胞内BAD的磷酸化水平。
Haddach等[ 43]通过高通量筛选发现羟基吲哚类化合物38具有一定的PIM-1激酶抑制活性, 将1-位氮原子进行甲基化后导致活性丧失, 而在结构中通过酰胺键引入不同结构类型的碱性片段能够使活性提高。化合物39对PIM-1 (IC50=0.005 μmol·L-1)和PIM-2 (IC50=0.025 μmol·L-1)均表现出很强的抑制活性, 且能够有效抑制多种肿瘤细胞的生长。该化合物具有理想的药代动力学性质, 在MV-4-11肿瘤模型中口服给予100 mg·kg-1的剂量对瘤体生长的抑制率达75%。
2.7 ExelixisTsuhako等[ 44]通过高通量筛选发现苯并呋喃并嘧啶酮类化合物40具有中等强度的PIM激酶抑制活性(PIM-1: IC50=526 nmol·L-1; PIM-2: IC50= 2963 nmol·L-1; PIM-3: IC50=346 nmol·L-1)。在其2-位引入2-氯苯基得到化合物41, PIM抑制活性明显提升(PIM-1: IC50=17 nmol·L-1; PIM-2: IC50=781 nmol·L-1; PIM-3: IC50=18 nmol·L-1)。构效关系表明: 8-位为溴/氯原子对活性有利, 替换为体积较大的氰基或苯基后活性降低; 2-位苯环上引入含氮杂环能提高酶抑制活性, 但不利于透过细胞膜; 将2-位苯环替换为含氮杂环不仅能保留酶抑制活性, 还能够改善透膜性。
2.8 Vertex PharmaceuticalsGrey等[ 45]通过高通量筛选发现三唑并[4, 3-b]哒嗪类化合物42 (Ki=320 nmol·L-1)是一个ATP竞争性PIM-1抑制剂, 对其进行简单的结构修饰后得到活性明显提高的化合物43 (Ki=11 nmol·L-1), 但溶解性极差。将化合物43结构中的环己基替换为大极性的哌啶环得到化合物44, 在保留PIM抑制活性的基础上明显提高了溶解性。
Pierce等[ 46]通过对商业小分子库进行虚拟筛选得到96个苗头化合物, 并经活性筛选发现四类不同骨架的化合物45 (Ki=0.091 μmol·L-1)、46 (Ki=0.55 μmol·L-1)、47 (Ki=3.4 μmol·L-1)、48 (Ki=4.5 μmol·L-1), 它们均表现出一定的PIM抑制活性, 运用分子生物学技术获得化合物45、46与PIM-1激酶的共结晶结构。
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Cheney等[ 47]通过筛选化合物库发现吡啶酮类化合物49 (IC50=50 nmol·L-1)具有强效的PIM-1抑制活性, 随后对该化合物进行结构修饰, 代表性化合物包括通过吡啶酮闭环得到的化合物50 (IC50=1.77 μmol·L-1)以及构建三环平面构象得到的化合物51 (IC50=0.92 μmol·L-1), 遗憾的是活性并未得到提升。
2.10 MerckDwyer等[ 48]通过高通量筛选发现吡咯并[1, 5-a]嘧啶类化合物52具有较好的PIM-1激酶抑制活性。通过对C-3位和C-5位进行系统优化得到活性更强的泛PIM抑制剂53 (PIM-1=1.3 nmol·L-1, PIM-2=7.3 nmol·L-1, PIM-3=1.8 nmol·L-1), 对CHK1 (IC50=7 100 nmol·L-1)、CDK2 (IC50=580 nmol·L-1)、PI3K (IC50 > 3 000 nmol·L-1)、mTor (IC50 > 3 000 nmol·L-1)、CK2 (IC50=950 nmol·L-1)均表现出较高的选择性。构效关系显示: C-5位引入极性基团(尤其是伯氨基)有利于活性提高; C-3位可以为不同结构类型的芳香片段。
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Tong等[ 49]通过高通量筛选获得异噁唑并[3, 4-b]喹啉-3, 4(1H, 9H)-二酮类化合物54, 该化合物具有强效的PIM-1 (Ki=21.8 nmol·L-1)、PIM-2 (Ki=174 nmol·L-1)抑制活性。构效关系表明, 在1-位引入取代基导致活性明显降低; 改变9-位氮原子上的取代基对活性影响不大; 将6-位氟原子替换为羟基得到化合物55, 其PIM-1 (Ki=2.5 nmol·L-1)、PIM-2 (Ki=43.5 nmol·L-1)抑制活性有所提高, 可能是因为6-位羟基能够与Glu121形成氢键相互作用。
Tao等[ 50]通过高通量筛选发现一类高选择性的苯并噻吩并嘧啶酮PIM-1/2/3激酶抑制剂56 (PIM-1: Ki=63 nmol·L-1; PIM-2: Ki=160 nmol·L-1), 但该化合物在细胞水平无抗增殖活性。随后以其为先导化合物进行优化得到化合物57, 对K562 (IC50=1.7 μmol·L-1)和MV4-11 (IC50=2.4 μmol·L-1)表现出较好的生长抑制活性, 并且PIM抑制活性也得到明显提升(PIM-1: Ki=2 nmol·L-1; PIM-2: Ki=3 nmol·L-1; PIM-3: Ki=0.5 nmol·L-1)。药代动力学数据显示, 化合物57具有理想的成药性, 口服生物利用度为76%, 半衰期为2.1 h, 蛋白结合率适宜, 并且对CYP酶系影响较小。
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Qian等[ 51]通过高通量筛选发现肉桂酸衍生物58对PIM-1 (IC50=57 nmol·L-1)和PIM-2 (IC50=40 nmol·L-1)具有较好的抑制活性。该化合物的溶解性为2 mg·mL-1, 表观渗透系数Papp A-B为2.73×10-6, 在肝微粒体中的半衰期为159 min, 对CYP酶系影响较小。构效关系研究发现:肉桂酸片段是活性必需部分, 将羧基酯化/酰胺化以及双键还原均导致活性显著下降; 增加含氮杂环部分的碱性能够提高化合物的活性。
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Dakin等[ 52]通过高通量筛选发现噻唑烷二酮类PIM-2抑制剂59 (IC50=0.16 μmol·L-1, LE=0.38), 对苯环进行取代基的变换得到活性明显提高的化合物60 (PIM-1: IC50=9 nmol·L-1, PIM-2: IC50=14 nmol·L-1, PIM-3: IC50=9 nmol·L-1)和化合物61 (PIM-1: IC50 < 3 nmol·L-1, PIM-2: IC50 < 3 nmol·L-1, PIM-3: IC50 < 3 nmol·L-1)。共结晶结构显示, 化合物结构中的噻唑烷二酮片段与Lys67形成氢键作用, 且苯环上引入的碱性氨基片段能够与酸性氨基酸Asp128和Glu171结合。
Gingipalli等[ 53]以62为苗头化合物通过基于结构的合理优化得到2, 6-二取代吡嗪类PIM/CK2双效抑制剂63, 同时具有酶水平(CK2: IC50=0.005 μmol·L-1, PIM-1: IC50=0.12 μmol·L-1, PIM-2: IC50=1.4 μmol·L-1, PIM-3: IC50=0.003 μmol·L-1)和细胞水平活性(HCT116: IC50=1.2 μmol·L-1)。但激酶选择性结果表明, 该化合物对Hipk2/PI3K/Dyrk3/GSK-3β/CDK2也具有较强的抑制活性。小鼠体内药代动力学结果显示, 化合物63体内清除率较低(CL=19 mL·min-1·kg-1), 半衰期为7.1 h, 但是口服生物利用度不佳(F=24%), 不利于其体内抗肿瘤活性。共结晶结果显示, 化合物结构中的苯甲酸片段与侧链残基Lys67之间形成相互作用, 尽管吡嗪环4-位氮原子靠近铰链区, 但由于123位脯氨酸残基的存在, 它们之间并未形成氢键。
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Nakano等[ 54]通过高通量筛选发现化合物64, 抑制PIM-1激酶的IC50值约为410 nmol·L-1。共结晶结构显示, 苯并呋喃3-位羰基和吲哚1-位NH分别与Lys67、Glu121形成氢键相互作用, 两个芳香环与周围氨基酸形成疏水性相互作用。进一步优化得到化合物65, 在50多种激酶中能够选择性地抑制PIM-1 (IC50=6 nmol·L-1)和FLT-3 (IC50=47 nmol·L-1)。该化合物能够有效抑制白血病细胞MV4-11的生长(GI50 =43 nmol·L-1), 而对正常人体细胞并无影响。作用机制研究表明, 化合物65能够诱导MV4-11细胞发生凋亡和G1期周期阻滞。此外, 该化合物具有较好的ADMET性质:在人和小鼠肝微粒体中均表现出较好的稳定性; 对5种主要的CYP450 (1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)未产生明显抑制作用; 中等的hERG抑制活性。
Nakano等[ 55]发现7-氮杂吲唑类化合物66具有很强的PIM-1抑制活性, 但其激酶选择性不如化合物65。可能是由于吲唑环上7-位氮原子能够与其他激酶铰链区的氨基酸相互作用。鉴于化合物66具有更高的水溶性、透膜性以及较低的hERG抑制活性, 研究人员期望通过结构改造, 在保留ADMET性质的基础上提升化合物的激酶选择性。在7-氮杂吲唑环的6-位引入氯原子并将甲氧基去甲基得到的化合物67具有较好的选择性, 其hERG抑制活性较低, 细胞膜透过性较好, 同时表现出更好的肿瘤细胞生长抑制活性。
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Bataille等[ 56]通过高通量筛选和分子模拟对接发现一系列具有硫代噻唑烷二酮结构的PIM激酶抑制剂。化合物68 (IC50=36 nmol·L-1)具有较好的PIM-1激酶抑制活性, 但溶解性和稳定性较差。在苯环上引入极性取代基得到化合物69, 溶解性有所提高。由于化合物68和69结构中存在5-芳亚甲基罗丹宁结构, 在碱性或正常生理条件下容易发生降解。通过构象限定得到化合物70, 其代谢稳定性得到明显提高。活性结果显示虽然化合物70的酶活性相比于69略有下降, 但其细胞水平的活性却得到了提高。
2.16 Keimyung UniversityLee等[ 57]基于AZD1208设计并合成一系列噻唑烷二酮类PIM激酶抑制剂。其中, 化合物71对PIM-1/2/3均表现出强效的抑制活性, IC50值分别为0.5、5.7、0.6 nmol·L-1, 并且对Jurkat (IC50=19 μmol·L-1)、K562 (IC50=13 μmol·L-1)、MV4-11 (IC50=0.8 μmol·L-1)细胞株表现出中等强度的抗增殖活性。构效关系表明在苯环2-位引入羟基或者5-位引入不同取代的吡嗪片段均有利于PIM抑制活性提升。
More等[ 58, 59]对Meridianin C的5-位进行修饰得到一系列PIM激酶抑制剂。其中化合物72的活性最佳(PIM-1: IC50=3.4 nmol·L-1; PIM-2: IC50=110 nmol·L-1; PIM-3: IC50=6.5 nmol·L-1), 且对多种激酶具有较好的选择性。但是该化合物对白血病细胞系MV4-11、K562、Jurkat均未表现出明显的抑制活性, 可能是由于其透过细胞膜的能力较差。将2-氨基嘧啶环替换为苯环, 并在苯环上引入不同的取代基以改善化合物的理化性质。化合物73对MV4-11的生长抑制活性IC50值为0.8 μmol·L-1, 对PIM-1/2/3的抑制活性IC50值分别为0.005、0.259、0.010 μmol·L-1, 并且对CK2, Flt3, JAK等14种激酶具有高度的选择性。分子对接结果显示, 吲哚环上NH以及吡嗪环上氮原子分别能够与Glu121和Lys67形成氢键相互作用。
2.17 其他研发机构Oyallon等[ 60]通过筛选化合物库发现喹喔啉-2-羧酸类化合物具有PIM-1激酶抑制活性。化合物74对PIM-1的抑制活性在纳摩尔水平(IC50=74 nmol·L-1), 并且对多种蛋白激酶具有较好的选择性。细胞生长抑制活性实验中, 该化合物对人慢性粒细胞白血病KU812的半数有效抑制浓度在微摩尔水平(IC50=38.9 μmol·L-1)。构效关系显示2-位裸露的羧基以及3-位苯环上的间羟基是活性必需基团, 缺失后活性急剧下降。
Swellmeen等[ 61]运用DS软件对104个共结晶结构计算分析, 得到111个定量模型, 经过验证7个可以作为理想的药效团模型。在药效团的指引下合成一些喹诺酮类化合物75, 具有一定的PIM-1激酶抑制活性。Sawaguchi等[ 62]通过对小分子库进行筛选得到罗丹明-苯并咪唑类泛PIM抑制剂76, 然后结合分子对接结果对化合物进行优化。其中, 化合物77抑制PIM-1/2/3的IC50值分别为16、13、6.4 nmol·L-1, 并且能够调控PIM蛋白下游底物的表达水平, 引起细胞周期阻滞及诱导凋亡。
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Pastor等[ 63]通过骨架跃迁策略以及虚拟筛选获得1, 2, 3-三唑并[4, 5-b]吡啶类PIM激酶抑制剂, 并将前期研究中咪唑并哒嗪和三唑并哒嗪的活性片段引入该系列化合物中。化合物78抑制PIM-1/2/3的IC50值分别为0.006、0.23、0.007 μmol·L-1。共结晶显示该化合物1-位氮原子与Lys67形成氢键; 苯环上氢原子与Glu121形成氢键; 哌啶环上氮原子与Asp128形成氢键; 芳香环与Phe49、Val52、Leu174形成疏水性作用。
Olla等[ 64]通过药效团和分子对接策略进行虚拟筛选获得具有新颖结构类型的PIM-1激酶抑制剂79 (IC50=2.1 μmol·L-1)。该化合物对PC3 (IC50=10.1 μmol·L-1)和LNCaP (IC50=10.6 μmol·L-1)具有中等强度的抗增殖活性, 并能引起肿瘤细胞发生G2/M期阻滞。Mohareb等[ 65]通过对雌酮D环的修饰得到衍生物80, 对PIM-1的抑制活性为0.49 μmol·L-1。该化合物对多种肿瘤细胞的生长有抑制活性, IC50值分别为0.08 μmol·L-1 (A549)、0.11 μmol·L-1 (H460)、0.40 μmol·L-1 (HT29)、0.29 μmol·L-1 (MNK-45)、0.06 μmol·L-1 (U87MG)、0.29 μmol·L-1 (SMMC-7721)。
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Akue-Gedu等[ 66- 71]发现吡咯并[2, 3-a]咔唑是一类新型骨架的PIM抑制剂。化合物81的活性在纳摩尔水平, 并能够有效抑制肿瘤细胞株PA1 (IC50=4.5 μmol·L-1)、PC3 (IC50=9.5 μmol·L-1)、DU145 (IC50=26 μmol·L-1)的生长。在化合物81的6-位引入溴原子得到活性更好的化合物82, 对PIM-1、PIM-2、PIM-3的半数有效抑制浓度分别为6.8、131、12.4 nmol·L-1, 细胞水平抑制PA1、PC3、DU145细胞株生长的半数有效抑制浓度分别为0.8、2.2、1.4 μmol·L-1。
Casuscelli等[ 72]通过筛选得到吡咯并[1, 2-a]吡嗪酮类PIM抑制剂83, 但该化合物的成药性不佳(脂溶性高, 代谢稳定性差)。共结晶结构显示, 噻吩环上的芳香氢与铰链区Glu121结合; 内酰胺的羰基和氨基分别与Lys67/Asp186形成氢键; 侧链酰胺的氮原子通过水分子与Asp128/Glu171形成两个氢键。化合物84 (PIM-1: IC50=0.003 μmol·L-1, PIM-2: IC50=0.073 μmol·L-1, PIM-3: IC50=0.125 μmol·L-1)具有更好的激酶选择性, 对MV4-11 (IC50=1.5 μmol·L-1)、LP-1 (IC50=1.9 μmol·L-1)、LNCaP (IC50=3.3 μmol·L-1)、CAPAN-1 (IC50=3.7 μmol·L-1)等多种细胞株均表现出较好的抗增殖活性, 并能够浓度依赖性地下调BAD、4EBP1的磷酸化水平。
Xia等[ 73]通过筛选得到高选择性PIM激酶抑制剂85, 能够剂量依赖性地下调4E-BP1的磷酸化水平。分子对接结果显示, 化合物85噻唑烷二酮上的NH能够与Glu121形成氢键; 三氟甲基苯基与活性口袋疏水性区域通过范德华力结合。体内实验数据显示, 化合物86在连续给药5天后能使肿瘤生长速度降低50%, 而未引起体重减轻。
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Fan等[ 74]通过骨架跃迁和扩环原理发现吡啶并[3, 2-d]-1, 2, 3-三嗪类PIM抑制剂。化合物87具有较好的PIM-1抑制活性(IC50=1.05 μmol·L-1), 且能够抑制PC3 (IC50=8.16 μmol·L-1)和LNCaP (IC50=10.70 μmol·L-1)细胞的生长。该化合物能够显著下调BAD和4E-BP1的磷酸化水平, 同时下调c-Myc蛋白, 阻断其与PIM-1在前列腺癌细胞增殖中的协同作用。Li等[ 75]发现2-[N-(吡啶-2-基)氨基]喹啉类PIM-1激酶抑制剂88 (IC50=0.75 μmol·L-1), 该化合物能够抑制PC3细胞的生长(IC50=1.29 μmol·L-1), 引起细胞发生G0/G1期周期阻滞以及诱导细胞发生凋亡。化合物88可以浓度依赖性地下调c-Myc以及磷酸化的BAD和4E-BP1水平, 同时能够上调细胞周期相关蛋白p21和p27的表达水平。
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通过对相关数据库进行检索发现, 目前已有6个PIM激酶抑制剂被批准进行临床试验( 表 1)。咪唑并哒嗪类化合物SGI-1776是首个进入临床研究的PIM激酶抑制剂, 用于治疗前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、难治/复发性白血病, 但由于心脏毒性已经终止试验。TP-3654与SGI-1776具有相同的母核, 仍然在进行晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验。噻唑烷二酮类化合物AZD1208是一个pan-PIM激酶抑制剂, 在300多种激酶中对PIM具有非常好的选择性, 其临床试验由于安全及有效性问题已经终止。吡啶酰胺类化合物LGH447和INCB-053914也是pan-PIM抑制剂, 对PIM激酶的抑制活性在皮摩尔水平, 具有较好的体内药代动力学性质, 目前正在进行Ⅱ期临床试验。SEL24-B849的结构还未公示, 该化合物正在进行急性髓性白血病的Ⅱ期临床试验。
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Table 1 The Clinical PIM kinase inhibitors. *From https://clinicaltrials.gov/ |
PIM激酶是肿瘤细胞信号转导的关键节点, 它通过调控细胞周期进程、加速转录和翻译以及抑制细胞凋亡等途径促进肿瘤的发生发展。高效低毒的PIM激酶抑制剂有望成为肿瘤治疗的新策略。Asati等[ 76]以化合物的结构类型作为分类标准对各种抑制剂的生物活性以及构效关系进行分析总结, 本文则从不同角度出发按照研究机构分类对PIM激酶抑制剂的最新研究进展进行了综述。
总体而言, 国外许多药物研发部门已经在积极开发PIM激酶抑制剂, 不同结构类型的候选药物不断涌现。虽然到目前为止, 还未有高选择性的PIM激酶抑制剂被批准上市, 但已经有多个品种进入了临床试验。相信随着研究的不断推进, 该类药物将会为肿瘤患者点燃新的希望。相比之下, 国内药物研发机构针对PIM激酶的研究相对滞后, 尚缺乏具有自主知识产权的专利化合物, 我们需要加快步伐以跻身该领域先进水平。
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