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很多人认为抑郁症是负面情绪导致的,只要放轻松,想开一点就好了,其实不然,抑郁症有许多促成因素。抑郁症的病因涉及几种神经递质系统或代谢系统,目前大部分抗抑郁药的作用机理都支持了单胺能系统假说。另外,靶向其他神经传递系统 (例如谷氨酸能系统) 的新化合物也成为抗抑郁药研究的重点。
因此,需要开发特异性和安全性更高的抗抑郁药,第二代/非典型抗抑郁药包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI),例如氟西汀 (Fluoxetine)、氟伏沙明 ( Fluvoxamine) 等;选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (NERI),如地昔帕明 ( Desipramine);5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI),如度洛西汀( Duloxetine) 等;以及多靶点抗抑郁药如伏硫西汀 (Vortioxetine)。在开发治疗重度抑郁症的多种抗抑郁药中,SSRI 被认为是一线的治疗方法。
同时,研究人员还提出了其他非典型作用机理但与单胺活性有关的化合物,例如安非他酮 (Bupropion)、米氮平 ( Mirtazapine) 、阿戈美拉汀 (Agomelatine)。安非他酮属于第二代抗抑郁药,作用机理与大多数抗抑郁药不同,它是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。米氮平是一种去甲肾上腺素能和特异性 5-羟色胺能抗抑郁药 (NaSSA),可增强去甲肾上腺素和 5-HT1A 介导的 5-羟色胺能的传递 (Serotonergic transmission)。阿戈美拉汀通过拮抗 5-HT2C 受体来改变 5-羟色胺神经传递,并通过激活 MT1 和 MT2 褪黑素受体来促进褪黑激素的作用,因此阿戈美拉汀可改善抑郁症患者常见的睡眠障碍,但会引起肝损害。
图 2. 部分抗抑郁药物的作用机制[3]
尽管上述药物都能使单胺神经递质浓度立即增加,但仍有许多患者对这些药物无反应。因此,抑郁症的发病机制可能还涉及到更多的神经生物学系统。另外,也需要寻找新型的,基于非单胺能的抗抑郁症受体靶标。
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,由谷氨酰胺酶通过谷氨酰胺在神经元中合成。谷氨酸可通过代谢型 (mGluR1-8) 和离子型谷氨酸受体 (NMDA、AMPA 和 Kainate 受体) 起作用。多项研究表明谷氨酸能系统参与了重度抑郁症的病理生理机制。
图 3. 谷氨酸能系统和潜在的药物靶标[4]
尽管目前尚未完全阐明谷氨酸能系统的作用,但基于谷氨酸能药物如美金刚胺 ( Memantine)、AZD6765、Traxoprodil、 GLYX-13 等,都具有抗抑郁作用,其中包括典型的药物 Ketamine (***),是一种非竞争性 NMDA 拮抗剂,具有快速稳定的抗抑郁作用。
研究还表明***的抗抑郁作用与其激活 AMPA 受体有关。Akinfiresoye L 等人的一项研究支持了这一观点,***的抗抑郁作用需要以 AMPA 受体依赖的方式激活 mTOR 途径。此外还发现包括 NMDA 和 mGluR 拮抗剂在内的许多抗抑郁药都需要通过 AMPA 受体信号传导才能发挥抗抑郁作用,如 Fluoxetine、Reboxetine 以及 mGluR 激动剂 LY341495。这表明 AMPA 受体在抑郁症中也起着重要作用。
图 4. ***可能的作用机制[5]
基于单胺能系统假说药物
MAOI
Tranylcypromine hemisulfate
不可逆的非选择性单胺氧化酶(MAO) 抑制剂,可用于研究抑郁症。
Iproniazid
非选择性的,不可逆的单胺氧化酶(MAO) 抑制剂,具有抗抑郁作用。
三环类
Imipramine hydrochloride
属于三环类抗抑郁试剂(TCA),能阻断 Norepinephrine和 5-羟色胺的再摄取。
Clomipramine hydrochloride
属于三环类抗抑郁试剂(TCA),是 5-羟色胺转运体、Norepinephrine转运体和多巴胺转运体阻断剂,具有抗抑郁作用。
SSRI
Fluvoxamine maleate
5-羟色胺再摄取抑制剂,具有抗抑郁活性。
Paroxetine hydrochloride
高效的 5-羟色胺再摄取抑制剂,具有抗抑郁作用;能抑制GRK2 活性。
NERI
Desipramine hydrochloride
高效的Norepinephrine转运蛋白抑制剂,对5-羟色胺转运体也有抑制作用,可用于抗抑郁症的研究。
Reboxetine mesylate
选择性的 Norepinephrine 重摄取抑制剂,可用于抗单向抑郁症的研究。
SNRI
Duloxetine hydrochloride
Serotonin - norepinephrine重摄取抑制剂,可作用于广泛性焦虑症和重度抑郁症的研究。
Venlafaxine hydrochloride
具有口服活性的 Serotonin - norepinephrine重摄取的双重抑制剂,具有抗抑郁活性。
非典型抗抑郁药
Mirtazapine
有效的,具有口服活性的 Norepinephrine能和特异性血清素,用于抗抑郁研究;5-HT2、5-HT3、组胺H1 受体和 α2-adrenoceptor 拮抗剂。
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